Идиосинкразия
Лекарственные средства могут вызывать острый гепатоцеллюлярный некроз, клинически, биохимически и гистологически не отличимый от вирусного гепатита Такую реакцию принято считать идиосинкразической, но точный ее механизм не ясен и, по всей вероятности, различается для разных препаратов. Идиосинкразические ЛПП могут вызывать многие лекарства, в т.ч. изониазид, метилдопа, ингибиторы моноаминооксидазы, индометацин, диклофенак, пропилтиоурацил, фенитоин, галотан и др. Среди них наиболее тщательно изучены изониазид и галотан. Изониазид вызывает небольшое, обычно транзиторное, повышение уровня аминотрансфераз примерно у 20% пациентов [Истинный гепатит встречается у 1-2% пациентов и может приводить к летальным исходам. Это осложнение более характерно для лиц в возрасте старше 35 лет, получающих одновременно рифампицин. Имеются данные, что гепатит наиболее часто развивается у медленных ацетиляторов, однако роль скорости ацетилирования препарата в развитии ЛПП продолжает дискутироваться. В отличие от большинства лекарственных гепатитов, которые проявляются в первые недели после начала лечения, поражение печени, возникающее при лечении изониазидом, может быть отсрочено до 1 года, в связи с чем установление причинно-следственной связи с препаратом затруднено. В случае продолжения применения изониазида хронический гепатит прогрессирует и может привести к развитию цирроза печени. Не вполне ясно, возникает ли эта реакция по механизму гиперчувствительности или вызвана гепатотоксичными метаболитами. В настоящее время все больше данных свидетельствуют в пользу последнего механизма.Риск гепатита при лечении противотуберкулезными препаратами в значительной степени определяется генным полиморфизмом изофермента CYP2E1. У пациентов с гомозиготным диким генотипом CYP2E1 c1/c1 риск гепатотоксичности значительно выше (20%; отношение шансов 2,52), чем у лиц с мутантным аллелем с2 (CYP2E1 c1/c2 или c2/c2; 9,0%; р = 0,009) Результаты проведенного в Японии исследования свидетельствуют о том, что восприимчивость к гепатотоксическому действию противотуберкулезных препаратов продолжает увеличиваться [54]. Так, в период 1980-83 гг. частота гепатитов при применении комбинации изониазида и рифампицина составляла 9,0% (10/111), 1987-88 гг. – 17,6% (23/131), 1991-92 гг. – 21,1% (26/123), а в 1998-2000 гг. – 27,4% (32/117). Исследователи связывают повышение частоты гепатотоксических реакций с неблагоприятным воздействием на печень факторов окружающей среды. Галотан-индуцированный гепатит наблюдается в клинической практике достаточно редко, обычно при повторном назначении анестетика через короткий промежуток времени после первого Предупреждающим сигналом может быть необъяснимая послеоперационная лихорадка. Патогенез повреждения до конца не ясен, определенное значение могут иметь разные механизмы: образование промежуточных продуктов метаболизма, гипоксия клеток, перекисное окисление липидов и иммунологические нарушения. Фактором риска является ожирение, возможно, из-за того, что метаболиты галотана накапливаются в жировой ткани.В типичных случаях гепатит развивается в интервале от нескольких дней до двух недель после хирургической операции, сопровождается лихорадкой и часто бывает тяжелым. При дифференциальной диагностике с посттрансфузионным вирусным гепатитом следует учитывать более короткий латентный период, отрицательные серологические тесты на гепатиты В и С, в некоторых случаях наличие эозинофилии или кожной сыпи и иногда небольшие гистологические различия. У некоторых пациентов можно обнаружить антитела к CYP2E1. Смертность при галотановом гепатите высокая, но выжившие поправляются быстро. Аналогичный синдром могут вызывать и другие анестетики – метоксифлуран и энфлуран.
|
