Гепатоцеллюлярный некроз

Гепатоцеллюлярный некроз возникает вследствие как прямого токсического действия лекарственных средств, так и идиосинкразической реакции Истинными гепатоксинами являются четыреххлористый углерод, фосфор, хлороформ и соединения золота. В высоких дозах таким действием обладают и внутривенные тетрациклины.Лекарственно-индуцированный гепатит может проявляться как в первый день приема препарата, так и через несколько месяцев после начала лечения. Он имеет острое начало с лихорадкой, ознобом, кожными сыпями, зудом, атралгией, анорексией и тошнотой. Позже могут возникать желтуха, потемнение мочи, увеличение печени в размерах и ее болезненность. При отмене препарата, вызвавшего гепатит, симптомы обычно постепенно исчезают. Однако при тяжелых реакциях летальные исходы могут наблюдаться даже после отмены лекарственного средства.Одной из основных причин фулминантной недостаточности печени является острая передозировка парацетамола. Токсичность парацетамола тесно связана с его метаболизмом. В терапевтических дозах он метаболизируется преимущественно путем образования конъюгатов с сульфатом и глюкуронидом. Примерно 5-10% препарата окисляется под влиянием изоферментов цитохрома P450 (преимущественно CYP2E1 и CYP3A4) с образованием токсичного метаболита N-ацетил-p-бензохинонимина (NAPQI), который обезвреживается глутатионом и выделяется с мочой или желчью Часть NAPQI, которая не подвергается инактивации, может связываться с гепатоцитами и вызывать некроз клеток.При применении препарата в рекомендуемых терапевтических дозах, в связи с небольшим количеством образующегося NAPQI и адекватными запасами глутатиона, парацетамол не вызывает нежелательных эффектов в отношении печени и имеет отличный профиль переносимости. Однако потребление препарата в высоких дозах – взрослыми в разовой дозе 10-15 г или в суточной дозе более 4 г в течение нескольких дней – приводит к истощению запасов глутатиона и накоплению токсичного метаболита. Токсичность парацетамола также увеличивается на фоне хронического злоупотребления алкоголем, приводящего, с одной стороны, к индукции цитохрома P450 и усиленному образованию токсичных продуктов метаболизма, с другой – к истощению запасов глутатиона.

Усиление гепатотокичности парацетамола в связи с повышенным образованием NAPQI наблюдается при недостаточном питании Вследствие усиления активности изофермента CYP2E1 образование токсичного промежуточного метаболита может также увеличиваться при дефиците белка в диете [ожирении [плохо контролируемом сахарном диабете Его инактивация вследствие уменьшения образования глутатиона снижается у пациентов с хронической белковой недостаточностью Кроме того, риск гепатотоксичности парацетамола увеличивается при одновременном применении с большим количеством лекарственных средств, способных влиять на его выведение из организма и/или активность CYP2E1

Образование NAPQI может повышаться, а способность к его обезвреживанию – снижаться под влиянием генетически обусловленных изменений активности изофермента CYP2E1 и глутатионсинтетазыЛицам с семейным анамнезом гепатотоксических реакций парацетамол следует назначать с осторожностью Клинически поражение печени, вызванное препаратом, обычно проявляется при развитии острого гепатоцеллюлярного некроза, т.е. через 2-5 дней после приема парацетамола. Летальные исходы чаще наблюдаются при превышении разовой дозы в 25 г. Значительно меньшие дозы могут оказаться фатальными для лиц, злоупотребляющих алкоголем.У детей риск развития гепатотоксических реакций парацетамола, в целом, ниже, чем у взрослых В большинстве случаев они возникают вследствие терапевтических ошибок или попыток к самоубийству. Поражения печени у детей чаще развиваются на фоне кумулятивной токсичности при многократном приеме препарата, чем при однократной передозировке Однако описаны случаи развития гепатотоксических реакций и при приеме разовой дозы 120-150 мг/кг