Холестаз

Лекарственные средства – главная причина развития острого холестаза Он описан при применении многих препаратов из разных фармакологических групп, в т.ч. эстрогенов, анаболических стероидов, тамоксифена, хлорпромазина, эритромицина и новых макролидов, оксипенициллинов, тиклопидина, терфенадина, тербенафина, нимесулида, ибупрофена, ирберсартана, фторхинолонов, амоксициллин/клавуланата, статинов, пропафенона, фитопрепаратов (большой чистотел, солодка) и др.

Лекарственно-индуцированный холестаз может возникать вследствие нарушения гепатоцеллюлярной секреции желчи (изолированный холестаз или холестатический гепатит), обструкции мелких (холангиолит) или междолевых (холангит) протоков и внепеченочной обструкции (склерозирующий холангит). Механизмы развития гепатоцеллюлярного холестаза включают угнетение различных транспортных систем, отравление цитоскелета, нарушения гомеостаза внутриклеточного кальция и повышенную проницаемость мембран с регургитацией компонентов желчи в плазму

Изолированный гепатоцеллюлярный холестаз чаще наблюдается при применении половых гормонов и анаболических стероидов. Лекарственно-индуцированная холангиопатия (холестаз в мелких или междолевых протоках) может протекать остро и саморазрешаться после отмены препарата или, напротив, принимать затяжное течение, приводя к дуктопении, а иногда и билиарному циррозу. Предполагают, что в развитии цирроза основную роль играют иммунные механизмы.Внутриартериальное введение химиотерапевтических средств, прежде всего флоксуридина, с целью лечения печеночных метастазов вызывает склерозирующий холангит со стриктурами в местах слияния печеночных протоков. Некоторые препараты могут образовывать осадок в желчи, приводя к ее сладжу или формированию камней в желчном пузыре и/или общем желчном протоке.Клинически лекарственно-индуцированный холестаз может проявляться различными синдромами и сочетаться с гепатитом разной степени выраженности. В целом, прогноз при холестатических поражениях благоприятный, за исключением редких случаев, когда развивается синдром исчезающего желчного протока Четкие клинические различия существуют, по крайней мере, между двумя типами холестатического поражения – фенотиазиновым и стероидным.

Холестаз фенотиазинового типа встречается примерно у 1% пациентов, получающих хлорпромазин и значительно реже – другие фенотиазины. Он представляет собой перипортальную воспалительную реакцию, часто имеющую острое начало с лихорадкой, значительным повышением уровня аминотрансфераз и щелочной фосфатазы. Дифференциальная диагностика с внепеченочной обструкцией затруднена даже при исследовании биоптата. Считают, что данная реакция имеет идиосинкразическую природу, в некоторых случаях она сопровождается эозинофилией и другими признаками гиперчувствительности. Имеются и признаки прямой токсичности в отношении печеночных канальцев, возможно, вследствие воздействия на мембраны АТФ-азы. При отмене препарата обычно наступает полное саморазрешение, но в редких случаях возможно прогрессирование в хроническое билиарное циррозоподобное заболевание. Сходная клиническая картина наблюдается при применении трициклических антидепрессантов, эритромицина эстолата и многих других лекарственных средств, хотя возможность развития хронических поражений печени при лечении этими препаратами окончательно не установлена.Холестаз стероидного типа не сопровождается выраженным гепатоцеллюлярным воспалением. Для него более характерно постепенное начало без системных симптомов. Уровень щелочной фосфатазы повышен, но активность аминотрасфераз обычно не меняется. При биопсии печени определяется только стаз желчи в центральной зоне с небольшой портальной реакцией или гепатоцеллюлярным расстройством. После отмены препарата наступает полное саморазрешение. Этот тип холестаза вызывают пероральные контрацептивы, метилтестостерон и сходные с ними препараты, большинство из которых являются стероидами, содержащими в положении C-17 OH-группу. Он развивается в среднем у 1-2% женщин, принимающих пероральные контрацептивы, однако частота варьирует в разных регионах мира, возможно, вследствие генетических факторов. Холестаз стероидного типа, по-видимому, представляет собой усиленный физиологический эффект половых гормонов, приводящий к повышенному образованию желчи, но точный механизм его развития не известен.

Холестаз стероидного типа тесно связан с холестазом беременности: в случаях, когда холестаз наблюдался при беременности, он может потом возникать при приеме контрацептивов и, напротив, когда холестаз развивался при приеме пероральных контрацептивов, он часто впоследствии развивается в период беременности.

К другим препаратам, относительно часто вызывающим холестаз (обычно в сочетании с гепатитом), относятся амоксициллин/клавуланат, пенициллиназорезистентные пенициллины (оксациллин, клоксациллин, флуклоксациллин и др.) и некоторые макролиды, прежде всего, эритромицин сведения, что холестаз может развиваться при применении фторхинолонов