Общие сведения. Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ План
Введение
1 Общие сведения
2 Механизмы гепатотоксичности
2.1 Прямая гепатотоксичность
2.2 Метаболизм лекарственных веществ в печени
3 Гепатотоксичные вещества
3.1 Цитотоксические препараты
3.2 Органические растворители
4.Литература
Введение Гепатотоксичность (токсичность для печени) — это свойство химических веществ, действуя на организм немеханическим путем, вызывать структурно-функциональные нарушения печени[1]. Печень играет главную роль в биотрансформации и клиренсе (удалении из организма) многих химических веществ, и поэтому чувствительна к токсическим воздействиям лекарственных веществ, ксенобиотиков и к окислительному стрессу. Печень также является органом, высокочувствительным к кислородному голоданию, и может страдать при приёме лекарственных веществ, снижающих печёночный кровоток. Некоторые лекарственные вещества при передозировке и иногда даже при приеме в терапевтических дозах могут оказывать повреждающее воздействие на печень. Другие химические вещества, такие, как растворители и различные реагенты, используемые в лабораториях и в промышленности, природные химические вещества (такие, как микроцистины) и растительные препараты, даже некоторые компоненты биодобавок также могут вызывать поражения печени. Вещества, которые вызывают повреждения печени, называются гепатотоксичными (гепатотоксическими) веществами (гепатотоксинами). стрые лекарственные поражения печени (ЛПП) способны вызывать примерно 1000 препаратов, более 200 из которых потенциально гепатотоксичны [1]. ЛПП описаны при лечении препаратами практически из всех фармакологических классов. К числу наиболее широко применяемых гепатотоксичных средств относятся: амиодарон, лабеталол, метилдопа, статины, антикоагулянты из группы производных кумарина, анаболические стероиды, андрогены, эстрогены, карбамазепин, фенитоин, вальпроевая кислота, изониазид, эритромицин, рифампицин, сульфаниламиды, нитрофурантоин, флуконазол, кетоконазол, антиретровирусные и противоопухолевые препараты, метимазол, пропилтиоурацил, метотрексат, фенотиазины, флуоксетин, акарбоза, орлистат, галотан, метотрексат, соли золота и др. Хронические ЛПП развиваются значительно реже. Их могут вызывать метилдопа, месалазин, миноциклин, нитрофурантоин и фибраты, если лечение ими продолжают на фоне острых гепатотоксических нарушений [2,3]. К редким, но серьезным осложнениям лекарственной терапии относится фулминантная недостаточность печени, внезапно развивающаяся у практически здоровых лиц и требующая в большинстве случаев срочной трансплантации органа. Она описана при применении более 40 лекарственных препаратов, включая такие широко применяемые средства как парацетамол, кетопрофен, нимесулид и кларитромицин [3,4,5]. В европейских станах и США острые гепатотоксические реакции на фармацевтические средства являются основной причиной трансплантации печени [5]. В целом, лекарства обусловливают до 40% всех случаев гепатита и до 25% – фулминантной печеночной недостаточности [6-9]. По подсчетам, ЛПП встречаются в общей медицинской практике с частотой 0,3 случая на 100000 пациентов [10], хотя данные ряда фармакоэпидемиологических исследований позволяют считать, что эти цифры занижены. Так, анализ спонтанных сообщений, полученных Новозеландским центром по мониторингу побочных реакций за 20 лет (1974-94 гг.), показал, что ЛПП составляют 4,2% (n = 943) от всех сообщенных побочных реакций (n = 22455) [11]. В исследовании, проведенном во Франции, реальная частота ЛПП составила 13,9±2.4 на 100000 жителей, стандартизованная – 8,1±1,5; что оказалось в 16 раз выше, чем это предполагалось на основании спонтанных сообщений о побочных реакциях [12].
Однако существуют и противоположные данные, указывающие на гипердиагностику ЛПП, связанную с отсутствием специфических маркеров для их распознавания. Так как по клинической, биохимической и морфологической картине ЛПП в большинстве случаев неотличимы от аналогичных заболеваний другой этиологии (острый или хронический гепатит, острые или хронические холестатические нарушения, алкогольная болезнь печени и т.д.), их диагноз основывается преимущественно на предположениях лечащего врача. Хотя международные критерии по оценке гепатотоксических реакций были выработаны на консенсусной конференции около 15 лет назад [13], на практике врачи используют их редко. Проведенный в Англии анализ 52 спонтанных сообщений о гепатотоксических реакциях с использованием международных критериев показал, что примерно в половине случаев причинно-следственная связь с лекарственным средством отсутствует Госпитализации, вызванные ЛПП, встречаются с частотой 1:600 – 1:1350 и составляют 2-3% от всех госпитализаций, обусловленных осложнениями фармакотерапии Частота гепатотоксических реакций, вызываемых отдельными препаратами, значительно варьирует – от 1:100 для изониазида и хлорпромазина и 1:1000 для фенитоина до 1:10000 для сулиндака и 1:100000 для диклофенака [1-4,15]. Она зависит как от потенциала гепатотоксичности конкретного препарата, так и широты его медицинского применения. Так, в вышеприведенном новозеландском исследовании гепатотоксические реакции зарегистрированы при применении 205 препаратов, однако 57% из них приходились на долю 20 лекарственных средств [11]. Наиболее часто они встречались при использовании средств для наркоза, противоревматических препаратов, нейролептиков, антидепрессантов, противосудорожных и противотуберкулезных средств. Наиболее часто ЛПП вызывал эритромицин, однако обусловленные им гепатотоксические реакции всегда имели благоприятный исход. Распространенными этиологическими факторами ЛПП были диклофенак, амоксициллин/клавуланат и флуклоксациллин, но ни один из этих препаратов не приводил к летальным исходам. В целом, по данным новозеландского центра, на долю ЛПП приходилось 7,4% от всех смертей, вызванных побочными реакциями лекарственных средств.В фармакоэпидемиологическом исследовании, проведенном во Франции, основными препаратами, вызывающими ЛПП, были антимикробные средства, нейролептики, гиполипидемические и нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [12]. В трехлетнем исследовании в одном из гастроэнтерологических отделений Польши гепатотоксические реакции наиболее часто выявлялись при лечении амоксициллин/клавуланатом, гиполипидемическими и противотуберкулезными препаратами Особое внимание заслуживают побочные реакции со стороны печени антимикробных препаратов и НПВС. Хотя эти медикаменты вызывают гепатотоксические реакции с невысокой частотой, их широкое медицинское применение и значительные объемы потребления могут обусловливать ЛПП у достаточно большого числа лиц Среди антибиотиков наибольшее беспокойство вызывает амоксицилин/клавуланат [17,19]. Тяжелые гепатотоксические реакции описаны при применении ко-тримоксазола, особенно у пациентов со СПИДом [20]. Выраженным гепатотоксическим действием обладают противотуберкулезные и антиретровирусные средства, прежде всего, изониазид, рифампицин и невирапин, а также тетрациклины и пенициллиназоустойчивые пенициллины (оксациллин и др.) при применении в высоких дозах Миноциклин и нитрофурантоин могут вызывать хронический гепатит, напоминающий хронический аутоиммунный гепатит [17,20,22]. При лечении высокими дозами внутривенных тетрациклинов, прежде всего, беременных, описаны тяжелые жировые изменения печени, однако в настоящее время в связи с ограниченным применением тетрациклинов в целом и, особенно, в период беременности, это осложнение практически не встречается [20]. Частота ЛПП под влиянием итраконазола составляет 3,2 на 100000 назначений, флуконазола – 1,4 на 100000
При использовании НПВС описаны разнообразные поражения, начиная от транзиторного повышения уровня печеночных ферментов и кончая фулминантным гепатитом [24]. Некоторые препараты этой группы, например, беноксапрофен и бромфенак, были отозваны с фармацевтического рынка именно из-за гепатоксичности. В настоящее время особое внимание привлекают побочные реакции со стороны печени, вызываемые нимесулидом [25], применение которого в 2002 г. было приостановлено в Финляндии и Испании В клинических исследованиях продолжительностью 15 и 30 дней нимесулид вызывал менее чем двукратное повышение активности печеночных ферментов у 0,4% пациентов [28]. При удлинении продолжительности лечения до 6-12 месяцев повышенная активность ферментов регистрировалась у 1,5% больных. Подобные легкие нарушения функции печени описаны при применении практически всех НПВС В период между 1985 и 2001 гг. основной производитель препарата компания Helsinn Healthcare получила сообщения о 195 побочных реакциях со стороны печени, из которых 123 были оценены как серьезные и 72 – несерьезные По подсчетам, за этот период нимесулид получили 304 млн. пациентов, т.е. частота поражений печени при его применении составила 0,1 на 100000 пациентов. Таким образом, даже если эта частота на самом деле несколько выше, она все равно остается низкой и сопоставимой с таковой для большинства НПВС. Аналогичные результаты были получены и в ретроспективном когортном исследовании, проведенном в одном из районов Италии с населением в 835 млн. человек, где нимесулид является самым широко применяемым НПВС В данном исследовании при лечении нимесулидом риск всех гепатопатий повышался в 1,3 раза, серьезных гепатопатий – в 1,9 раза. В последние годы появились сообщения о поражениях печени под влиянием целекоксиба. Опубликовано не менее 4 случаев холестатического гепатита, связанного с применением препарата Спектр гепатотоксических реакций НПВС продолжает расширяться, поступают сообщения об их интерактивном взаимодействии с гепатитом С В целом, число ЛПП увеличивается параллельно росту мирового фармацевтического рынка Гепатотоксические реакции выявляются у новых лекарственных средств, появляющихся на рынке. Так, недавно зарегистрирован первый случай ЛПП при применении антагониста ангиотензиновых рецепторов - кандесартана Они описаны при лечении относительно новой фармакологической группой – антагонистами лейкотриеновых рецепторов Печеночная недостаточность достаточно часто наблюдается при применении нового противоэпилептического средства - фелбамата Острый гепатит зарегистрирован и при лечении новым фторхинолоном гатифлоксацином Риск ЛПП выше у женщин и лиц старше 50 лет Напротив, в детском возрасте они развиваются значительно реже, чем у взрослых [ЛПП принято подразделять на 3 основные группы: гепатоцеллюлярные, холестатические и смешанные. Мишенью токсического действия могут быть гепатоциты (некроз), желчные протоки и канальцы (холестаз) или синусоидальные клетки (эндотелий, жиросодержащие клетки). ЛПП могут включать повреждения паренхимы, приводящие, в итоге, к некрозу или апоптозу; стеатоз; холестаз; образование гранулемы; сосудистые расстройства; злокачественное перерождение и др. [.Некоторые лекарственные средства могут вызывать разнообразные поражения, однако для большинства характерен определенный тип. Например, галотан и изониазид вызывают некроз печени, а хлорпромазин и эритромицин, в первую очередь, индуцируют холестатическую реакцию, которая может сочетаться с гепатитом Небольшая желтуха может быть следствием индуцированного лекарством гемолиза. В этом случае печень не поражается, и активность печеночных ферментов остается в норме.
Таблица. Клинико-морфологические типы ЛПП
Механизм неблагоприятного действия лекарственных средств на печень, как правило, сложнен и в большинстве случаев изучен не до конца. С концептуальной точки зрения, выделяют 2 группы поражений: 1) токсические и 2) идиосинкразические, которые, в свою очередь, подразделяют на иммуноаллергические и метаболические. Прямое токсическое действие характерно для четыреххлористого углерода, препаратов фосфора, высоких доз тетрациклинов и ряда др. Поражения, вызываемые этими веществами, являются дозозависимыми и их, как правило, можно предсказать. Напротив, идиосинкразические ЛПП развиваются в редких случаях, у «восприимчивых» пациентов. При этом типе поражений гепатотоксический эффект не зависит от дозы препарата, и предусмотреть развитие неблагоприятной реакции практически невозможно. Хотя «восприимчивость» обычно рассматривают как эквивалент гиперчувствительности, доказательства истинной аллергической реакции в большинстве случаев отсутствуют.В настоящее время появляется все больше сведений, указывающих на то, что разделение ЛПП на 2 вышеуказанные группы достаточно условно. Например, показано, что некоторые препараты, ранее рассматриваемые в качестве аллергенов, могут прямо повреждать мембраны клеток вследствие образования токсичных промежуточных продуктов метаболизма. Большое значение в их образовании принадлежит энзиматической системе цитохрома P450. Изменение активности его изоферментов под влиянием генетических факторов или факторов окружающей среды является ключевым моментом, определяющим восприимчивость к токсическим эффектам. Например, индукция изофермента CYP2E1, возникающая на фоне хронического потребления алкоголя или изониазида, приводит к выраженному усилению токсического действия парацетамола за счет значительного увеличения доли препарата, метаболизирующегося с образованием биологически активного промежуточного продукта. Нестабильные промежуточные метаболиты, связываясь с клеточными белками и макромолекулами, оказывают прямой токсический эффект на гепатоциты. Белковые продукты, образующиеся в процессе метаболизма, могут восприниматься иммунной системой как неоантигены. В результате активации иммуноцитов образуются аутоантитела и развивается клеточный иммунный ответ, который, в свою очередь, приводит к повреждению гепатоцитов. Аутоантитела избирательно направлены против определенных изоферментов, принимающих участие в метаболизме исходного препарата Важную роль в усилении гепатотоксического действия ряда лекарственных средств играет генетический полиморфизм, дефицит изофермента CYP2D6 приводит к усилению гепатотоксичности пергексилина, дефицит CYP2C19 – тетрабамата. Медленное ацетилирование, обусловленное дефицитом N-ацетилтрансферазы 2, способствует развитию гепатита при применении сульфаниламидов. Генетически обусловленный дефицит глутатионсинтетазы может повышать восприимчивость к токсическому действию ряда препаратов, включая парацетамол. Существуют и другие механизмы гепатотоксического действия лекарственных средств. Например, имеющиеся в настоящее время сведения позволяют предположить, что в развитии гепатотоксического действия НПВС основное место принадлежит трем механизмам – повреждению митохондрий, индукции холестаза и образованию реактивных метаболитов Однако недавно было показано, что угнетение циклооксигеназы также способствует их гепатотоксическому эффекту Еще одним клеточным механизмом защиты в ответ на воздействие лекарственных средств является конституциональный дефицит. Этот механизм еще недостаточно хорошо изучен, однако показано, что он играет определенную роль в повышении риска гепатотоксичности галотана, фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, сульфаниламидов, карбамазепина и аминептина Большинство клинически выраженных гепатотоксических реакций являются непредсказуемыми и развиваются после достаточно длительного латентного периода – от 1-8 недель до 12 месяцев. Причины такого латентного периода требуют дальнейшего изучения. Возможно, что он необходим для достижения определенной кумулятивной дозы препарата. Обычно иммунные поражения печени, вызванные лекарственными средствами, саморазрешаются после их отмены. При продолжающемся лечении некоторыми препаратами, например, метилдопой, миноциклином и нитрофурантоином, может развиться хронический гепатит
|
