Менингиты, вызванные грамотрицательными микроорганизмами

Семейство Entrobacteriaceae. Наиболее частыми возбудителями поздних неонатальных менингитов являются представители семейства Entrobacteriaceae (E. coli, Klebsiella spp., Serratia marcescens, Proteus spp., Citrobacter diversus и другие).

Традиционно высоко активными в отношении семейства Entrobacteriaceae считаются аминогликозиды (гентамицин, тобрамицин, нетилмицин, амикацин). Однако, учитывая недостаточное проникновение этих антибиотиков в ликвор, их нельзя рассматривать как средства монотерапии менингитов.

Цефалоспорины I - II поколения обладают недостаточным спектром и уровнем антибактериальной активности в отношении семейства Entrobacteriaceae. Наиболее полно спектр этих патогенов перекрывают цефалоспорины III поколения (цефтриаксон, цефотаксим). Причем монотерапия этими антибиотиками (при отсутствии у микроорганизмов приобретенной устойчивости) не уступает по эффективности комбинации цефалоспоринов III поколения с аминогликозидами.

Однако в настоящее время в отделениях реанимации и интенсивной терапии, в связи с неоправданно частым применением цефалоспоринов III поколения, широко распространены микроорганизмы семейства Entrobacteriaceae с приобретенной резистентностью. В этих условиях наиболее эффективными антибиотикам являются карбапенемы (при менинигите - только меропенем). Цефалоспорины IV поколения (цефепим и цефпиром) и защищенные пенициллины могут быть эффективны только в части случаев.

Высокой антибактериальной активностью в отношении микроорганизмов семейства Entrobacteriaceae обладают фторированные хинолоны (ципрофлоксацин). Между ними и антибиотиками других групп, как правило не наблюдают перекрестной устойчивости, что позволяет рассматривать их в качестве резервных препаратов при госпитальных менингитах. Однако недостаточное количество клинических наблюдений и жесткие возрастные ограничения по их применению не позволят рекомендовать их для широкого применения у новорожденных.

Достаточно часто для лечения тяжелых и крайне тяжелых инфекций рекомендуется назначение комбинированной терапии цефалоспоринами III поколения и аминогликозидами. В качестве обоснования такого назначения ссылаются на возможную активность аминогликозидов в случае устойчивости возбудителя к цефалоспоринам. Однако имеющиеся данные свидетельствуют, что в Москве устойчивость к цефалоспоринам III поколения к практически всегда ассоциируется с устойчивостью гентамицину и тобрамицину. Реже наблюдают устойчивость к нетилмицину и амикацину. Поэтому эффективность терапии цефалоспоринами III поколения не может быть существенно повышена за счет дополнитель-ного назначения аминогликозидов.

Клинически значимой активностью в отношении ряда микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae обладает хлорамфеникол, приобретенная устойчивость к нему наблюдается достаточно редко. Основным недостатком, ограничивающим широкое применение этого антибиотика является его высокая миелотоксичность.

Таким образом, базовыми препаратами для лечения менингитов, вызванных микроорганизмами семейства Enterobacteriaceae, являются цефтриаксон или цефотаксим. В качестве антибиотика резерва, в первую очередь, следует рассматривать меропенем.

Pseudomonas aeruginosa. В отличие от инфекций, вызванных микроорганизмами семейства Entrobacteriaceae, в терапии инфекций, вызванных P. aeruginosa стандартом терапии является комбинированное назначение беталактамных антибиотиков и аминогликозидов.

В качестве антипсевдомонадных беталактамов расматривают следующие препараты: из полусинтетических пенициллинов: карбенициллин, пиперациллин (и его комбинация с тазобактамом); из цефолоспоринов III поколения: цефтазидим, цефоперазон. Высокой антипсевдомонадной активностью обладают цефалоспорины IV поколения и меропенем. Из-за высокого распространения приобретенной устойчивости в отделениях реанимации и интенсивной терапии карбенициллин и пиперациллин нельзя рекомендовать для лечения госпитальных менингитов у новорожденных детей.

Из амногликозидов наиболее активными в отношении P. aeruginosa признаны тобрамицин и амикацин. При этом реже всего формирование приобретенной устойчивости отмечается к амикацину.

Фторхинолоны, прежде всего, ципрофлоксацин также высоко активны в отношении P. aeruginosa.

Важно отметить, что P. aeruginosa является одним из немногих микроорганизмов, способных формировать устойчивость к антибиотикам в процессе лечения индивидуального больного, что требует особо тщательного клинико-микробиологического контроля за эффективностью терапии.

Таким образом, базовыми препаратами для лечения менингитов, вызванных P. aeruginosa является комбинация цефтазидима с амикацином. В качестве антибиотика резерва, в первую очередь, следует рассматривать меропенем.

Другие "неферментирующие" микроорганизмы. К весьма редким этиологическим агентам менингитов новорожденных относятся такие микроорганизмы как Flavobacterium meningosepticum, Xantomonas maltophilia, Burkcholderia cepacia, Acinetobacter spp. Перечисленные микроорганизмы отличаются высоким уровнем природной устойчивости ко многим антибиотикам и высокой частотой приобретенной резистентности. При выделении перечисленных микроорганизмов для планирования терапии целесообразно обращаться за консультациями к клиническим микробиологам или фармакологам.

Анаэробные микроорганизмы. Анаэробные микроорганизмы являются крайне редкими этиологическими агентами менингитов новорожденных. Подавляющее большинство анаэробов высоко чувствительны ко многим антибиотикам, прежде всего, к беталактамам. Сравнительно высокой устойчивостью отличаются Bacteroides spp., однако даже среди этих микроорганизмов практически все штаммы чувствительны к карбапенемам (меропенему) и метронидазолу. Из других антибиотиков активны линкозамиды (линкомицин и клиндамицин).

Грибы. К потенциальным этиологическим агентам поздних менингитов новорожденных относятся также грибы рода Candida. Основными противогрибковыми средствами являются флюконазол и Амфотерицин В. Следует иметь ввиду, что если Candida albicans, как правило чувствительна к флюконазолу, то среди других видов рода Candida встречается природная устойчивость к этому антибиотику.

Таким образом, при надежной видовой идентификации возбудителя менингита как Candida albicans препаратом выбора является флюконазол. Более широким спектром и уровнем противогрибковой активности обладает амфотерицин В, однако его токсичность также несколько выше.

В редких случаях поздний менингит возникает у новорожденных детей в домашних условиях (на фоне полного здоровья или после выписки из стационаров). Этиологическими агентами таких поздних "внебольничных" менингитов являются H. influenzae, а также. стрептококки различных серологических групп (в том числе и S. pneumoniae).

H. influenzae высокочувствительна к ампициллину, приобретенная устойчивость к этому антибиотику в РФ встречается редко, устойчивости к цефтриаксону и цефотаксиму не зарегистрировано. Как правило, активен хлорамфеникол.

Средствами выбора для лечения менингитов, вызванных H. influenzae являются цефтриаксон или цефотаксим. В качестве альтернативы можно рассматривать хлорамфеникол.

Традиционно средством выбора для лечения стрептококковых инфекций (в том числе и менингитов) является пенициллин. Однако среди некоторых видов стрептококков возможна устойчивость к этому антибиотику. Практически всегда активными являются цефалоспорины III поколения. Активен также хлорамфеникол.

Средствами выбора для лечения менингитов стрептококковой этиологии являются цефтриаксон или цефотаксим. В качестве альтернативы можно рассматривать хлорамфеникол.

 

Учитывая широкий круг вероятных этиологических агентов менингитов, их эмпирическое лечение представляет собой одну из сложнейших проблем неонатологии. Как следует из таблицы № 4, ни один из существующих современных антибиотиков или их комбинаций не перекрывают весь спектр потенциальных этиологических агентов (с учетом распространения среди них приобретенной резистентности). В этой связи рекомендовать универсальную схему эмпирической терапии поздних менингитов не представляется возможным.

Целенаправленная этиотропная терапия менингита может реально проводиться только после выделения возбудителя инфекции и оценки его чувствительности. Однако последовательный анализ данных промежуточных этапов микробиологической диагностики (микроскопии мазка, посева ликвора и выделения возбудителя) позволяет с возрастающей надежностью обосновывать лечение.

Относительно обоснованный выбор можно осуществить уже на уровне получения результатов окраски мазка ликвора по Граму. Этот диагностический прием позволяет дифференцировать три группы этиологических агентов:

· Грамположительные микроорганизмы

· Грамотрицательные микроорганизмы

· Грибы

При выявлении в мазке ликвора грам+ и грам- бактерии целесообразно начать лечение с цефтриаксона или цефотаксима. Однако следует иметь в виду, что они перекрывают значительную часть спектра возможных возбудителей, только при условии отсутствия высокого уровня приобретенной резистентности (полирезистентности).

При выявлении в мазке ликвора грибов (или при подозрении на их наличие) необходимо назначение противогрибковых препаратов.

После получения результатов видовой идентификации возбудителя возможна более точная корректировка этиотропной терапии. Например, при выявлении P. aeruginosa необходимо назначить комбинацию цефтазидима и амикацина.

Наиболее эффективным лечение менингита может быть только после получения результатов оценки антибиотикочувствительности возбудителя.

К наиболее сложным, с точки зрения терапии, относятся случаи менингитов новорожденных, при которых из ликвора (на фоне наличия диагностически значимого нейтрофильного лейкоцитоза) не удается выделить этиологический агент. В этом случае в качестве эмпи-рической терапии сохраняют свое значение цефалоспорины III поколения. При их неэффективности дальнейшая тактика лечения определяется профессиональным опытом врача и его здравым смыслом.

В комплексном лечении неонатальных гнойных менингитов важное значение имеет поддерживающая терапия.

Инфузионная терапия д олжна проводиться с использованием венозных сосудов на конеч-ностях или в центральные вены (подключичная). Для введения растворов используются только инфузионные насосы с регулируемой скоростью. Инфузионная терапия должна начинаться одновременнос с антибактериальной терапией.

Базовыми растворами для инфузионной терапии являются 5% и 10% растворы глюкозы у новорожденных первых 2-3 суток жизни и 10% раствор глюконата кальция.

Со 2-3 суток жизни начинают дополнительное введение 0,85% раствора NaCl и 7,5% KCl с учетом суточной потребности и в зависимости от уровня этих электролитов в сыворотке крови.

Коррекцию метаболического ацидоза у детей первой недели жизни проводят 4% раствором бикарбоната натрия (соды) из расчета {BE x массу тела в кг/4}, часто в сочетании с кокарбоксилазой из расчета 15-25 мг/кг/сут. А на 2-й неделе, и у более старших детей - {ВЕ x массу тела в кг/2}. В более редких случаях используется трисамин.

Препараты нативной и свежезамороженной плазмы, донорский человеческий альбумин 5% и 10% концентрации применяют для коррекции гипопротеинемии и для борьбы с гиповолемией в объеме от 5 до 15 мл/кг/сут в зависимости от ситуации (для борьбы с бактериально-токсическим шоком в сочетании с прессорными аминами – дофамин, допмин, добутрекс).

Гепарин (и его поизводные) применяю в тех случаях, когда есть клинико-лабораторные показания для его назначения (нарастающая тромбоцитопения, гиперкоагуляция, начальная фаза бактериального шока, септикопиемия, полицитемия) из расчета от 100-200 Ед/кг/сут. внутривенно, суточную дозу вводят в 4 приема с 6 часовым интервалом.

Вопрос о применении стероидов при развитии раннего неонатального менингита решается однозначно. В настоящее время наиболее эффективным считается использование дексазона (дексаметазона, бетаметазона) из расчета:

1. 0,4 мг/кг (2-х кратно с интервалом в 12 часов), за 15-20 мин. до введения антибиотика в течение 2 суток^а

2. или по 0,15 мг/кг (через каждые 6 часов) за 15-20 мин. до введения антибиотика.

Курс лечения 4 дня^b.

В случаях развития позднего неонатального менингита вопрос о применении стероидов решается индивидуально в зависимости от конкретной ситуации. Другие синтетические стероиды (гидрокортизон, преднизолон и их аналоги) значительно менее эффективны в отношении профилактики отека мозга и имеют больше побочных эффектов.

При быстром нарастании гипертензионно-гидроцефального синдрома, особенно при сочета-нии его с резестентными к терапии судорогами, клиническими признаками компрессии или дислокации ствола головного мозга, показано проведение дегидратации с использованием осмотических диуретиков маннитол (сорбитол, глицерол) или салуретиков (лазекс, фуросе-мид). В отдельных случаях возможно их сочетанное использование под контролем ЭКГ, АД, частоты сердечных сокращений, дыхания, диуреза и кислотно-основного состояния (КОС). В последующие дни необходимо проводить контролируемую коррекцию водно-электролитных нарушений и коррекцию КОС. У недоношенных малого гестационного срока (менее 34 недель) и новорожденных с признаками сердечной недостаточности введение осмотических диуретиков крайне опасно.

 

Маннитол назначают из расчета 10 мл 10% раствора на /кг/сут;

1. суточную дозу вводят в 2 приема с интервалом в 6-8 часов в растворе 5% или 10% глюкозы внутривенно медленно со скоростью 3-10 мл/час (в зависимости от степени зрелости, недоношенности, величины АД, ЧСС и постнатального возраста);

2. на 2-й день лечения через 8-10 часов вновь в 2 приема повторяют вливание маннита, а завершают курс осмотической дегидратации введением раствора 10% донорского альбу-мина или нативной плазмы идентичной группе крови ребенка в объеме 10 мл на /кг/сут.

Более эффективное снижение внутричерепного давления достигается предварительным введением лазикса (перед началом осмо-терапии) из расчета 1 мг/кг/сут.

До полной санации ликвора нецелесообразно использовать диакарб и другие салуретики (триампур, верошпирон).

Постгеморрагическую анемию коррегируют при снижении Hb ниже 130 г/л у ново-рожденных первой недели жизни эритроцитарной массой идентичной группе крови и Rh фактору ребенка.

У детей на 3-4 неделе жизни при необходимости допустимо введение многокомпонентных солевых (электролитных растворов Рингера-Локка, ацесол, лактосол и др.) растворов, а при необходимости проводят частичное или полное парентеральное питание с использованием растворов кристаллических аминокислот.

Противосудорожная терапия

Для быстрого купирования судорожного синдрома используют 20% раствор оксибутирата натрия (ГОМК) из расчета 200-800 мг/кг/сут., реланиум (диазепам) из расчета 1-3 мг/кг. Для поддерживающей противосудорожной терапии детям, получающим энтерально питание целесообразно назначить фенобарбитал 5-10 мг/кг/сут per os.

В тех случаях, когда судорожные приступы оказываются резистентными к проводимой терапии (особенно при серийных тонических судорогах с выраженной гипертермией) показано введение миорелаксантов и перевод ребенка на ИВЛ.

Пассивная иммунокоррекция:

Иммуноглобулины для внутривенного введения (отечественного и зарубежного производства: пентаглобин, цитотек, интраглобин F, сандоглобин др.) целесообразно вводить недоношенным детям и новорожденным первых месяцев жизни с признаками отчетливой иммуносупрессии (по данным анамнеза и клинико-лабораторных показателей), при подозрении на сепсис, а также при проведении комплексного восстановительного лечения после окончания массивной антибиотикотерапии (или при слабой эффективности последней).

Также возможно использование препаратов моноклональных антител к эндотоксинам при подозрении на грамотрицательный сепсис, или курсовое введение различных видов гипериммунной плазмы (антистафилококковая, антисинегнойная, антиклебсиеллезная и др.)

ПРИЛОЖЕНИЕ