Кора головного мозга и экстрагипоталамические церебральные структуры

(5-й уровень регуляции PC)

Роль коры головного мозга в регуляции репродуктивной системы подтверждается, в основном, клиническими данными, в частности, влиянием психогенных факторов на менструальную функцию у женщин, так как локализация центров, контролирующих половую систему, пока еще окончательно не установлена. Однако, очевидно, что поток информации, поступающий из внешнего мира, определяющий психическую деятельность, эмоциональный ответ и поведение сказывается на функциональном состоянии репродуктивной системы. Об этом свидетельствуют нарушения овуляции при различных острых и хронических стрессах, изменение менструального цикла при перемене климатических условий, ритма работы и т.д. Известны случаи наступления аменореи после тяжелых психических травм. По-видимому, кора воспринимает импульсы из внешней среды, которые передаются через систему передатчиков нервных импульсов (нейротрансмиттеров) в нейросекреторные ядра гипоталамуса.

Значение нейротрансмиттеров - передатчиков нервных импульсов из экстрагипоталамических отделов головного мозга в нейросекреторные ядра гипоталамуса, (классические синаптические нейропептиды - норадреналин, дофамин, серотонин), общепризнано. Им принадлежит ведущая роль в контроле гипоталамических нейронов, секретирующих рилизинг-гормон ЛГ(ГнРГ). Известно, что норадреналин регулирует передачу импульсов в циклический центр (преоптические ядра гипоталамуса) и стимулирует овуляторный выброс ГнРГ, дофамин поддерживает секрецию ГнРГ в аркуатных ядрах, а серотонин, наоборот, опосредует тормозящее влияние на циклический выброс ГнРГ из нейронов переднего гипоталамуса. Кроме того, дофамину принадлежит основная роль в регуляции секреции пролактина.

Функцию нейротрансмиттеров несет еще один класс веществ -нейропептиды морфиноподобного действия (опиоидные пептиды), получившие названия эндорфины и энкефалины, принимающие активное участие в регуляции гонадотропной функции гипофиза. Полагают, что эффект опиоидов реализуется за счет изменения содержания дофамина. Во всяком случае известно, что они повышают выделение пролактина (ПРл) и гормона роста (ГР) и тормозят секрецию фолликулостимулирующего (ФСГ), лютеинизирующего (ЛГ) и тиреотропного гормонов (ТТГ).

Показано, что опиодные пептиды способствуют снижению секреции гонадотропных гормонов при стрессовых ситуациях.

Из внутренних влияний в настоящее время важное значение придается воздействию эндогенных гормонов. Сравнительно недавно в тканях ЦНС, в частности гипоталамусе, выявлены рецепторы эстрадиола, что подтверждает возможность воздействия

половых гормонов на функцию ЦНС. Большинство исследователей полагают, что мозг человека следует рассматривать как орган, деятельность которого в значительной мере зависит от влияния гормонов вообще и половых в частности.

Гипоталамус (4-й уровень регуляции PC)

Гипоталамус регулирует функционирование всех внутренних систем организма, в том числе и репродуктивную. В последней такая регуляция осуществляется совместно с гипофизом. По данным современной нейрофизиологии уровень секреции гонадотропных гормонов гипофиза определяется двумя гипоталамическими центрами. Первый, состоящий из аркуатных и вентромедиальных ядер, стимулирует аденогипофиз к тонической секреции гонадотропинов (ФГС и ЛГ), совершающейся непрерывно, и обеспечивает их базальную секрецию. Второй центр локализуется в преоптической области медиобазального гипоталамуса и оказывает модулирующее влияние на деятельность первого центра, вследствие чего происходит его периодическая активизация. Считается, что секреция рилизинг-гормона запрограммирована генетически и происходит в пульсирующем ритме с частотой один раз в час, то есть в цирхоральном ритме (circhoral - «вокруг часа» - лат). Этот ритм формируется в пубертатном возрасте (10-17 лет) и является показателем зрелости нейро-секреторных структур гипоталамуса.

Указанные центры выделяют рилизинг-гормон, который и оказывает влияние на гонадотропную функцию аденогипофиза. Ранее предполагали, что для каждого гонадотропного гормона (ФСГ, ЛГ) имеется свой собственный рилизинг-гормон. Однако, полученные в последнее время данные показывают, что гонадолиберин, фактически ЛГ-рилизинг-гормон или ГнРГ (гонадотропин-рилизинг-гормон), регулирует секрецию и ЛГ и ФСГ.

Секретируемый в гипоталамусе рилизинг-гормон по аксонам нервных клеток попадает в портальную кровеносную систему, объединяющую гипоталамус и гипофиз. Ее особенностью является возможность тока крови в ней в обе стороны - как к гипоталамусу, так и к гипофизу, что весьма важно для осуществления механизма обратной связи.

На секрецию пролактина (лютеотропного или лактогенного гормона гипофиза) гипоталамус оказывает двойное действие: как стимулирующее посредством пролактин - рилизинг- фактора (ПРФ), так и ингибирующее влияние посредством пролактинингибирующего фактора (ПИФ). Многие считают, что эту роль играет дофамин. Пролактин - единственный гормон передней доли гипофиза, секреция которого постоянно тормозится гипоталамусом и резко возрастает после освобождения гипофиза от гипоталамического контроля. Торможение секреции пролактина зависит от секреции дофамина в гипоталамусе, его поступления в гипофиз, наличием дофаминовых рецепторов на лактотрофах гипофиза.

Что же касается усиления выделения, то мощным стимулятором секреции Прл является рилизинг-гормон ТТГ или тиреолиберин, осуществляющий влияние через специфические рецепторы в гипофизе. Кроме того, прямое активизирующее влияние на секрецию гипофизом пролактина оказывают эстрогены, которые кроме того вызывают снижение содержания пролактин-ингибирующих факторов в гипоталамусе, что также способствует повышению секреции пролактина.

Гипофиз (3-й уровень регуляции PC)

Аденогипофиз (передняя доля гипофиза) секретирует гонадотропные гормоны (ФСГ, ЛГ, Прл), которые являются белковыми веществами. ЛГ и ФГС по строению относятся к гликопротеидам, Прл - полипептид. Основной железой-мишенью для гонадотропных гормонов является яичник.

В соответствии с пульсирующим ритмом секреции рилизинг-гормона существует 2 типа секреции гонадотропинов аденогипофизом - тонический и циклический. Тонический происходит на невысоком (базальном) уровне, циклический - в определенную фазу цикла, и его уровень намного вышетонического. Такая секреция обеспечивает фолликулогенез в яичнике. В норме, как уже было сказано, выброс гонадотропных гормонов происходит приблизительно через час. Если такие выбросы происходят реже, развитие фолликула в яичнике нарушается и овуляция не происходит.

Биологическое действие гормонов различно. ФСГ стимулирует рост и развитие фолликула, в частности вызывает пролиферацию в нем клеток гранулезы и выработку этими клетками ферментов - ароматоз, которые превращают андрогены в эстрогены, в результате секреция эстрогенов увеличивается. ФСГ стимулирует лютеинизацию гранулезных клеток фолликула и увеличение размеров матки, индуцирует образование рецепторов ЛГ. Лютеинизирующий гормон стимулирует овуляцию (совместно с ФСГ), которая происходит только после максимального повышения концентрации ЛГ (пик ЛГ), также совместно с ФСГ способствует формированию жетого тела и влияет на синтез прогестерона в нем. Эффективность действия этих гормонов зависит не только от их концентрации, но и количества рецепторов к ним в клетках-мишенях.

Секреция пролактина тоже носит пульсирующий характер. Показано, что его концентрация повышается во время сна, независимо ночного или дневного, резко уменьшается в поздние утренние часы. Пролактин по своему химическому строению и биологическому действию близок к ГР и плацентарному лактогену. Ему принадлежит ведущая роль в образовании желтого тела и выработки им прогестерона. Он также определяет рост, развитие и функционирование молочных желез, его синергистами в этом отношении являются соматотропный гормон, эстрогены и прогестерон. Вместе с кортикостериодами он индуцирует и поддерживает лактацию в послеродовом периоде.

Оказывая влияние на метаболические процессы, Прл может усиливать развитие ожирения и гипертензии.

Гормон роста (ГР) - стимулирует анаболические процессы в белковом обмене, оказывает влияние на жировой и белковый обмены. В отличие от других тропных гормонов, действующих через периферические эндокринные железы, ГР влияет непосредственно на обмен в клетках и тканях организма.

Яичники (2-й уровень регуляции PC)

Процесс фолликулогенеза носит непрерывный характер: он начинается в антенатальном периоде и заканчивается в постменопаузальном. Основное количество фолликулов претерпевает атретические изменения и только очень небольшая часть их проходит полный цикл развития от примордиального до преовуляторного фолликула, овулирует и превращается в желтое тело. Этот феномен и определяет, в основном, процесс естественного отбора более здоровых половых клеток. Развитие фолликулов в яичнике можно схематично разделить на два этапа:

Первый, протекающий под воздействием только местных факторов роста (ФР), находящихся под влиянием гормона роста. Этот этап независим от влияния гонадотропных гормонов. Рост фолликулов носит непрерывный характер и длится около 85 суток. При этом большое количество фолликулов находится на различных стадиях развития. Это

- премордиальные фолликулы, состоящие из одного слоя прегранулезных клеток с небольшим ооцитом;

- первичные и вторичные преантральные фолликулы, в которых последовательно развивается от 1 до 8 слоев гранулезных клеток, образуется и формируется слой тека-клеток, увеличивается ооцит;

- малые и большие антральные фолликулы представляют собой полость, заполненную жидкостью, диаметром до Змм, с тенденцией к быстрому росту в ранней фолликулярной фазе.

Факторы роста (ФР) - биологически активные вещества, стимулирующие или тормозящие дифференцировку клеток; синтезируются в неспецифических клетках органов и тканей. В репродуктивной системе, в частности в яичниках, вырабатываются и играют значительную роль такие факторы роста как:

- инсулиноподобные факторы роста I и Π (ИПФР-1.ИПФР-2) -усиливают действие гонадотропинов на стероидогенез,

-эпидермальный фактор роста (ЭФР) - один из мощных стимуляторов клеточной пролиферации в эстрогензависимых тканях и клетках (гранулеза фолликула, эндометрий, молочные железы),

-трансформирующие факторы роста (ТФР) - оказывают сильный митогенный эффект.

Развитие фолликула на втором этапе, как правило, уже одного - происходит под воздействием гонадотропных гормонов. Это такие стадии как

- селекция доминантного фолликула,

- овуляция с разрывом фолликула,

- формирование и функционирование желтого тела.

Исходя из изменений, происходящих с доминантным фолликулом, выделяют две фазы менструального цикла -фолликулярную, во время которой фолликул развивается, секретируя эстрогенные гормоны, и лютеиновую - развитие желтого тела, выделяющего прогестерон.

Причины, по которым происходит отбор и развитие доминантного фолликула из огромного числа антральных, еще не уточнены. Однако, установлено, что этот фолликул отличается от других значительно большим количеством рецепторов к ФСГ и ЛГ, которые обеспечивают его повышенную чувствительность к гонадотропинам, и, в связи с этим, более интенсивную продукцию им эстрогенов. Все остальные фолликулы не могут конкурировать с доминантным ввиду их меньшей чувствительности к ФСГ и ЛГ, низкого содержания эстрогенов и высокого - андрогенов. Поэтому большая часть фолликулов (около 90%) подвергается атрезии.

Доминантный фолликул уже в первые дни цикла имеет диаметр 2 мм и в течение 14 дней, к моменту овуляции, увеличивается в среднем до 21 мм. За это время (1-я фаза менструального цикла или фолликулярная) происходит 100-кратное увеличение объема фолликулярной жидкости и 10-кратное увеличение количества выстилающих базальную мембрану гранулезных клеток.

Процессы гормонопоэза в яичниках и их корреляция с гипоталамогипофизарной секрецией подчиняются закону положительной и отрицательной обратной связи - половые гормоны, в зависимости от концентрации и соотношения с другими гормонами угнетают или стимулируют продукцию соответствующего тропного гормона гипофиза (схема 1).

 

 

Схема 1. Регуляция женской репродуктивной системы

Созревание доминантного фолликула - процесс, зависящий от ФСГ, содержание которого начинает возрастать в конце лютеиновой фазы предыдущего цикла и удерживается на высоком уровне до 7 дня фолликулиновой фазы настоящего цикла. Далее, по мере увеличения секреции эстрогенов доминантным фолликулом, усиливается (по механизму отрицательной обратной связи) торможение секреторной функции аденогипофиза, что обеспечивает невысокий, но стабильный уровень ФСГ и ЛГ в крови. Доминантный фолликул обладает способностью развиваться и синтезировать эстрадиол при невысокой концентрации ФСГ. В остальных фолликулах, развивавшихся параллельно с доминантным, происходит атрезия, а затем и апоптоз - полное рассасывание клетки под влиянием собственного лизосомального аппарата. Концентрация эстрадиола в крови, синтезируемого доминантным фолликулом, постепенно повышается и, наконец, она превышает некоторый критический уровень, становясь исключительно высокой. Как выяснилось, в свервысоких концентрациях влияние эстрогенов на центральные структуры обретает форму положительной обратной связи, при этом значительно возрастает секреция ГнРГ, и повышается чувствительность к нему гипофизарных клеток, секретирующих ФСГ и ЛГ. Все это. вместе взятое, приводит к повышенному выбросу ГнРГ и, как результат, к пиковому повышению секреции ФСГ и особенно ЛГ. Пиковый выброс большого количества ЛГ является фактором, иницирующим овуляцию - разрыв доминантного фолликула и выход из него яйцеклетки, который происходит через 16-24 часа после выброса ЛГ. Как правило, это середина менструального цикла, т.е. 14-й день при 28-дневном цикле.

В непосредственном механизме разрыва выступающей над поверхностью яичника стенки фолликула и овуляции играют роль следующие моменты: во-первых, снижение уровня стероидов под влиянием овуляторного пика ЛГ и ФСГ, во-вторых, простогландины способствуют дегенеративным изменениям в оболочке фолликула, усиливая действие протеолитических ферментов, в-третьих, сокращение мышечных клеток в стенке фолликула и других отделах яичника. Созревшая яйцеклетка вместе с фолликулярной жидкостью попадает в брюшную полость и маточную трубу.

Овуляция обусловливает переход к следующей фазе яичникового цикла - лютеиновой (фазе желтого тела). Полость лопнувшего фолликула быстро прорастает гранулезными клетками, которые наполнены желтым пигментом лютеином, отсюда и название фазы. Одновременно происходит формирование обильной капиллярной сети, а также трабекул. Образуется желтое тело - новая «железа внутренней секреции», вырабатывающая прогестерон.

В лютеиновую фазу в крови циркулируют, в основном, два половых гормона - прогестерон и основной гормон из группы эстрогенов - эстрадиол, вырабатываемый многочисленными созревающими фолликулами. Важно то, что эстрадиол и прогестерон по отношению к гипоталамусу и гипофизу вновь запускает механизм отрицательной обратной связи. Поэтому выделение ГнРГ гипофизарной зоной гипоталамуса, а также ФСГ и ЛГ угнетается, что оказывает тормозящее влияние на процесс созревания очередного доминантного фолликула.

Максимальное количество гормонов желтого тела (прогестерон, 17-бета-эстрадиол, 17-альфа-гидрооксипрогестерон, андростендиол, эстрон) наблюдается через 8-9 дней после овуляции, когда желтое тело полностью созревает. Если беременность не наступает, то регрессия желтого тела начинается через 10 дней после его образования, и концентрация стероидов в плазме снижается. Механизм регрессии желтого тела изучен недостаточно, известно только, что лютеолитическим действием обладают простагландины.

К наиболее важным функциям яичника относится синтез стероидов (половых гормонов), который происходит, в основном, в клетках гранулезы и теки. Эстрадиол синтезируется в клетках гранулезы и в небольших количествах - теки, прогестерон - теки и лютеинизированной гранулезы, андрогены - в клетках теки. Отметим, что в небольших количествах эстрогены образуются и в надпочечниках. Возможен и внегонадный синтез половых стероидов, происходящий в жировой ткани.

Первоначальной субстанцией для синтеза половых гормонов служит холестерин, который поступает в яичник с током крови. На первых этапах синтеза стероидов в яичниках (получение андростендиола и тестостерона) решающую роль играют гонадотропные гормоны (ФСГ и ЛГ), а конечные этапы (превращение андрогенов в эстрогены) определяются ферментными системами - ароматазами (схема 2.)

Схема 2. Синтез половых гормонов

Эстрогены, синтезируясь в яичнике, связываются с белками-глобулинами и циркулируют в крови. В печени они инактивируются, вступая в соединения с серной и глюкуроновой кислотами, и выделяются почками в воднорастворимой форме. Их физиологическая роль состоит в общестимулирующем действии на развитие половой системы и вторичных половых признаков. Под их влиянием увеличивается в размерах матка, изменяется характер секрета шеечной слизи, увеличивается ее вязкость, усиливаются частота и интенсивность сокращений мышц матки. Эстрогены вызывают пролиферативные изменения в эндометрии. Во влагалище эстрогены способствуют превращению промежуточных клеток в поверхностные, в результате чего к моменту овуляции число ороговевших клеток достигает 50-70%.

Специфическое действие прогестерона возможно после предварительного воздействия эстрогенов на ткани-мишени. Матка при воздействии прогестерона расслабляется, т.к. под его влиянием снижается внутриклеточная концентрация ионов калия, необходимая для сокращения мышцы матки. Эндометрий под влиянием прогестерона подвергается секреторной трансформации. Количество ороговевающих клеток во влагалищном мазке снижается до 18-20% и преобладают промежуточные клетки. Блокирующим действием прогестерона на гонадотропную функцию аденогипофиза объясняется и подавление роста фолликула в яичнике во вторую фазу менструального цикла.

Ингибин - белковое вещество, образующееся в клетках гранулезы фолликула. Показано, что его образование под воздействием ФСГ возрастает к овуляции. Достигнув максимума, по механизму обратной связи, аналогично эстрадиолу, тормозит выделение ФСГ. Кроме того, ингибин относится к интраовариальным факторам регуляции овуляции, сходным с другими ФР.

Андрогены у женщин секретируются корой надпочечника и яичниками. Главным местом их образования является сетчатая зона коры надпочечника. Они обладают анаболическим действием и стимулируют рост волос в период полового созревания. При избыточном выделении андрогенов сначала появляются признаки дефеминизации, а затем маскулинизации. Степень ее выраженности пропорциональна избыточному выделению андрогенов независимо от их яичникового или надпочечникового происхождения. Их основными метаболитами являются андростерон и этиохоланон, входящие в состав 17-кетостероидов.

Из сказанного следует, что содержание в плазме всех перечисленных гормонов изменяется по фазам менструального цикла, достигая максимума в овуляторный и послеовуляторный период. Нейрогуморальные механизмы регуляции половой системы обеспечивают состояние физиологического равновесия между гонадотропинами и половыми стероидами. Половые гормоны, в зависимости от их концентрации и соотношения с другими гормонами уменьшают или усиливают продукцию соответствующего тропного гормона гипофиза. Эстрогены оказывают ингибирующее действие за счет угнетающего влияния на синтез гонадотропных гормонов. Прогестерон подавляет продукцию пролактина. Отметим, что большая часть половых гормонов (около 80%) находится в связанном с белками плазмы состоянии, а биологическое действие оказывают только несвязанные фракции.

Ткани-мишени (1-й уровень регуляции PC)

Гормональные колебания в течение менструального цикла вызывают определенные морфофункциональные изменения в гормонозависимых тканях и органах, наиболее ярко выраженные в матке. Качество этих изменений зависит от концентрации несвязанных половых гормонов и содержания стероидных рецепторов в эндометрии. Сущность изменений сводится к циклически повторяющемуся процессу пролиферации, секреции, отторжению и восстановлению слоя слизистой оболочки, который обращен к просвету матки - функциональный слой.

В маточном цикле выделяют фазу десквамации, регенерации, пролиферации и секреции.

Фаза десквамации клинически проявляется выделением крови из половых путей в течение 3-5 дней (менструация). Функциональный слой эндометрия отторгается и выделяется наружу вместе с содержимым маточных желез и кровью из вскрывшихся сосудов. Возникновение маточного кровотечения при менструации обуславливается следующими причинами: 1) уменьшением содержания половых гормонов (эстрогенов и гестагенов);

2) сосудистыми изменениями - расширением, а затем спазмом артерий, повышением проницаемости стенок сосудов;

3) нарушением кровообращения, застоем его и сопутствующими деструктивными изменениями эндометрия; 4) лейкоцитарной инфильтрацией стромы компактного слоя; 5) образованием некрозов и очаговых гематом слизистой оболочки; 6) повышением содержания протеолитических и фибринолитических ферментов эндометрия. Основную роль играет феномен внутрисосудистой коагуляции, что приводит к полному нарушению кровоснабжения эндометрия. Фибринолиз менструальной крови зависит от быстрого разрушения фибриногена ферментами, образующимися в результате распада ишемизированного эндометрия. Фибринолиз менструальной крови, особенно выраженный у девочек в период становления менструальной функции, является защитным механизмом, предотвращающим образование кровяных сгустков в полости матки. После отторжения эндометрия кровь начинает свертываться.

Фаза регенерации слизистой оболочки начинается еще в период десквамации и заканчивается к 6-8 дню от начала менструации. Восстановление функционального слоя происходит за счет разрастания эпителия остатков желез, располагающихся в базальном слое, и путем пролиферации других элементов этого слоя (строма, сосуды, нервы).

Фаза пролиферации эндометрия обусловлена созреванием фолликула в яичнике, выделяющего эстрогены, и продолжается до 14-го дня цикла. Она начинается с 7-8 дня, когда поверхность слизистой оболочки матки выстлана высоким призматическим эпителием. Железы эндометрия слегка извитые, в ядрах эпителиальных клеток имеются многочисленные митозы. Далее (11 -14-й день) железы эндометрия приобретают извилистые очертания, иногда они штопорообразные, просвет их расширяется. Железистый эпителий продолжает пролиферировать, и толщина функционального слоя достигает 4-5 мм. Сеть артериальных волокон концентрируется вокруг желез эндометрия и кровеносных сосудов, спиральные артерии извиты.

Фаза секреции совпадает с развитием и расцветом желтого тела в яичнике, продуцирующего прогестерон, и продолжается с 14-15 по 28 день. За это время функциональный слой слизистой оболочки еще больше разрыхлен. В ранней стадии (15-18-й день) просвет желез несколько расширен. В базальных отделах эпителиальных клеток желез эндометрия появляются крупные вакуоли, оттесняющие ядро в центральные отделы клеток.

В вакуолях обнаруживается гликоген в виде пылевидной зернистости. На 18-й день менструального цикла просветы желез эндометрия еще больше расширены, в них определяются следы секрета. Спиральные артерии становятся еще более извилистыми, чем в поздней фазе пролиферации.

В средней стадии (19-23-й день) функциональный слой слизистой оболочки матки четко разделяется на две зоны: спонгиозную (губчатую), граничащую с базальным слоем, и поверхностную, компактную. Толщина функционального слоя достигает 8-10 мм. В спонгиозной зоне, толщина которой составляет 70-80% функционального слоя, много желез и небольшое количество стромы, в компактной, наоборот, их меньше, больше соединительнотканных клеток. Просветы желез расширены, они имеют пилообразную форму. Эпителиальные клетки низкие, ядра расположены базально, большая часть клетки заполнена секретом, который отделяется в просвет железы. В строме эндометрия на 21-22-й день цикла возникает децидуаподобная реакция. Клетки компактной зоны становятся крупными, округлыми или полигональными; в их цитоплазме появляется гликоген. Спиральные артериолы резко извиты, образуют клубки, вены расширены.

Поздняя стадия (24-27-й день) характеризуется изменениями регрессивного характера: уменьшается сочность ткани, происходит сближение между собой желез эндометрия и спиральных артериол; железы приобретают еще более пилообразную форму. В просвете желез содержится секрет. В строме компактного слоя возникает инфильтрация лейкоцитами. К концу поздней стадии фазы секреции (на 26-27-й день) вены в поверхностных слоях эндометрия расширены, переполнены кровью, в них образуются тромбы. Возникают очаговые кровоизлияния и в некоторых участках отек ткани. Вслед за этим наступает кровотечение (менструация), происходят десквамация и затем регенерация функционального слоя эндометрия.

Если беременность не наступает, желтое тело регрессирует, функциональный слой эндометрия отторгается, возникает новая волна циклических изменений во всех звеньях PC.

Менструальный цикл здоровой женщины репродуктивного возраста характеризуется двухфазностью изменений в яичниках и наличием овуляции, а также такими показателями как длительность кровотечения (5 ± 2 дня), интервал между кровотечениями (28 ±7 дней), величина кровопотери (около 50 мл).