ПРОТИВОПАРКИНСОНИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Это группа лекарств, применяемых для лечения больных с таким дегенеративным заболеванием ЦНС, как болезнь Паркинсона. Кроме того, к подобным патологическим состояниям относятся также болезни Альцгеймера, Гентингтона и боковой амиотрофический склероз. Все эти заболевания различаются по патогенезу и клиническим проявлениям, но их общей чертой является то, что для каждого из них характерен определенный тип дегенерации нейронов в анатомически или функционально взаимосвязанных отделах ЦНС.

Современная фармакотерапия сглаживает проявления денеративных заболеваний ЦНС, но не влияет на их течение. Наибольший успех достигнут в симптоматической фармакотерапии больных болезнью Паркинсона, а также при симптоматическом паркинсонизме, например сопровождающем применение некоторых лекарств из группы нейролептиков. Существует несколько групп противопаркинсонических средств, при правильном применении которых удается значительно увеличить продолжительность жизни больных, обеспечив при этом неплохое ее качество, в частности, сохранив работоспособность подобных пациентов. Аналогичное симптоматическое лечение при болезнях Альцгеймера, Гентингтона и при боковом амиотрофическом склерозе значительно менее успешно, хотя во многих случаях помогает существенно облегчить страдания этих больных.

При болезни Паркинсона происходит массовая гибель дофаминергических нейронов черной субстанции, но аналогичные нейроны коры и многих других отделов головного мозга не страдают. Как правило, подобные нарушения чаще возникают в пожилом и старческом возрасте, хотя встречаются, и в последнее время все чаще, ювенильные формы. В результате воздействия генетических и внешних факторов у подобных больных запускаются сложные механизмы, приводящие к дисбалансу содержания в структурах ЦНС, ответственных за координацию движения, возбуждающих и тормозных медиаторов. Наблюдается дефицит дофаминергических и формируется избыток глутамат - и холинергических влияний. Избыток глутаматергических влияний обеспечивает прогрессию болезни, обусловливая дальнейшую гибель дофаминергических нейронов стриатума, а избыток холинергических влияний обеспечивает клинические проявления болезни. Вот почему фармакотерапия подобного состояния сводится к ликвидации дисбаланса содержания этих медиаторов, для чего и используются соответствующие группы противопаркинсонических средств.

Во - первых и в главных, применяются препараты, активирующие дофаминергические влияния в соответствующих структурах ЦНС, что и ликвидирует материальный субстрат болезни. С этой целью используются предшественники дофамина, стимуляторы дофаминовых рецепторов, ингибиторы МАО и КОМТ - ферментов, разрушающих дофамин. Учитывая, что в генезе болезни Паркинсона и симптоматического паркинсонизма именно дефицит дофаминергических влияний и формирует тяжесть клинических проявлений, подобный подход можно рассматривать как своеобразную заместительную формакотерапию.

Во - вторых, используют средства, угнетающие глутаматергические влияния. А учитывая, что именно они опосредуют нейротоксические влияния на соответствующие нейроны ЦНС, их подавление позволяет замедлить прогрессию болезни. Активация глутаматергических влияний происходит, в частности, путем повышения активности NMDA - рецепторов. В результате в соответствующие нейроны начинает поступать Ca²⁺, избыток которого запускает ряд процессов, ведущих к гибели клеток вследствии нарушения энергетического обмена и усиления свободнорадикального механизма повреждения клеточных мембран. Применение препаратов, блокирующих NMDA - рецепторы, позволяет избежать возникновения вышеописанной патологии.

В - третьих, применяют лекарства, угнетающие холинергические влияния, которые компенсаторно активируются при ослаблении влияний дофаминергических. Именно их активация обеспечивает формирование клинических проявлений болезни. Применяют группу средств, прямо блокирующих М - холинорецепторы нейронов стриатума, что позволяет добиться умеренного противопаркинсонического действия.

Учитывая разные точки приложения и механизмы действия вышеперечисленных групп противопаркинсонических средств, наиболее рациональным является их комбинированное применение. Лечение при подобной патологии длительное, как правило, пожизненное, следовательно требует особой тщательности в подборе лекарственных средств с целью минимизации их побочного действия.

Леводопа (калдопа) - выпускается в таблетках или капсулах по 0,25 и 0,5.

На сегодняшний день является наиболее эффективным противопаркинсоническим средством. Назначается перорально до 2 - 3 раза в сутки. Препарат быстро всасывается в тонком кишечнике путем активного транспорта. При этом леводопа может конкурировать за системы переноса с аминокислотами пищи, что может отразиться на процессе абсорбции лекарства. Кроме того, скорость и степень всасывания зависят от скорости эвакуации желудочного содержимого, рН желудочного сока и времени, в течении которого препарат подвергается воздействию ферментов желудка и кишечника. По этой причине одновременный прием пищи может приводить к замедлению всасывания и к снижению сывороточной концентрации препарата. Биодоступность такого пути всасывания составляет от 40 до 56%. T ½; препарата составляет 1 - 3 часа. Длительность действия препарата может быть дольше, по - видимому, за счет накопления и медленного высвобождения дофамина оставшимися дофаминергическими нейронами черной субстанции

Препарат является предшественником дофамина и поэтому хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС, где в нейронах стриатума подвергается декарбоксилированию с образованием дофамина. Он действует на дофаминовые рецепторы, что и приводит к компенсации недостатка дофаминергических влияний у больного.

Для того, чтобы подавить вышеописанный процесс вне территории ЦНС, леводопу следует комбинировать с ингибиторами дофадекарбоксилазы карбидопой или бенсеразидом. Если этого не сделать, во - первых, образовавшийся дофамин не сумеет проникнуть через ГЭБ в ЦНС. А во - вторых, дофамин, образовавшийся в тонком кишечнике, может спровоцировать тошноту, рвоту, диарею и этим самым уменьшить биодоступность леводопы. Все это учтено при производстве комбинированных лекарственных средств, сочетающих леводопу и карбидопу: наком, мадопар и т.д.

О.Э. Противопаркинсонический: в первую очередь уменьшается мышечная ригидность и гипокинезы, в последнюю очередь - тремор.

П.П. Комбинированное лечение больных болезнью Паркинсона.

П.Э. Часто возникает синдром истощения эффекта, когда после приема леводопы двигательная активность на 1 - 2 часа заметно улучшается, а затем ригидность и акинезии резко усиливаются. Это связано, как правило, с колебаниями сывороточной концентрации препарата и требует увеличения дозы. Увеличение дозы достигается путем в/в введения препарата, либо переходом на пероральные препараты продленного действия, либо на более частое назначение препарата через каждые 2 часа. При длительном приеме леводопы часто возникают акинетические пароксизмы - синдром включения-выключения, характеризующиеся внезапными перепадами двигательной активности от акинезии до гиперкинезов. У 80% пациентов развивается тошнота, рвота. Наблюдаются перепады АД, возможно понижение до коллапса, ортостатические реакции; в комбинации же с ингибиторами МАО возможно повышение АД до криза и выраженная гипертермия; возможны сердечные аритмии. Сопровождает действие препарата головная боль, различные двигательные и психические нарушения; у пожилых и стариков может быть повышение сексуальной активности; возможно развитие толерантности; есть опасность развития синдрома отмены (злокачественный нейролептический синдром).

В целом препарат переносится плохо, рациональная комбинация позволяет понизить применяемую дозу леводопы и минимизировать побочные эффекты, улучшив тем самым переносимость препарата.

Бромокриптин (парлодел) - выпускается в таблетках по 0,0025 или в капсулах по 0,005 и 0,1.

Является производным алкалоидов спорыньи, дериват лизергиновой кислоты. Назначается перорально во время еды 1 - 3 раза в сутки. Бромокриптин быстро но неполностью (примерно на 28%) всасывается из ЖКТ, в крови же фиксируется не более 7% назначенной дозы, т.к. препарат захватывается гепатоцитами при первом же прохождении через печень и метаболизируется. Хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС. Попадая в кровь, на 93% связывается с белками - альбуминами плазмы крови. Выводится препарат преимущественно с желчью через кишечник. T ½; составляет 2 - 8 часов.

Механизм действия бромокриптина связан с прямой стимуляцией дофаминовых рецепторов. Причем наиболее выраженно стимулируются Д₂ - рецепторы, кроме того, препарат является частичным агонистом Д₁ - рецепторов.

О.Э. 1)Противопаркинсонический.

В отличии от леводопы, препарату не нужны ферментативные превращения, а поэтому его активность не зависит от сохранности нейроной черной субстанции. Следовательно, даже на поздней стадии болезни Паркинсона, когда уже произошла массовая гибель нейронов, препарат может быть эффективным. В отличии от леводопы бромокриптин преимущественно стимулирует лишь Д₂ - рецепторы, благодаря чему является менее токсиченым средством. Кроме того, понижается риск образования свободных радикалов, которые вырабатываются в процессе метаболизма дофамина. Прогностически это очень благоприятный факт, т. к. тормозится дальнейшее разрушение нейронов ЦНС. Какой либо избирательности или очередности подавления симптомов болезни Паркинсона при применении бромокриптина не наблюдается.

2) Подавляет синтез пролактина и соматотропного гормона гипофиза.

Как известно, дофаминергические нейроны в тубероинфундибулярной области регулируют секрецию пролактина передней доли гипофиза путем активации так называемого пролактининги-бирующего фактора, который, не исключено, является дофамином. По подобному механгизму подавляется и синтез соматотропного гормона гипофиза.

П.П. 1) Комбинированное лечение больных болезнью Паркинсона, наиболее часто в сочетании с леводопой для уменьшения токсичности обоих препаратов и повышения эффективности лечения.

2) Для подавления нежелательной лактации.

3) Комплексная терапия больного с акромегалией.

П.Э. Тошнота, рвота, диарея, абдоминальные боли; синдром первой дозы в виде резкого понижения АД, ортостатических реакций; набухание слизистых оболочек, в т. ч. носа до исчезновения носового дыхания; повышенная чувствительность к холоду; головная боль, бессонница, снижение концентрации внимания, памяти, сонливость, галлюцинации до реактивного психоза, судороги; тератогенный.

Подобно бромокриптину действет и применяется препарат перголид. Отличия: 1) в равной степени стимулирует Д₁ и Д₂ рецепторы; 2) хуже переносится. Помимо вышеописанных неселективных дофаминомиметиков, применяются и более селективные стимуляторы исключительно Д₂ - рецепторов: ропинерол, прамипексол. Действуют и применяются они подобно бромокриптину, но переносятся значительно лучше. Именно поэтому их все более чаще применяют для самостоятельного начального лечения, а не как дополнение к леводопе.

Причинами такого широкого применения препаратов этой группы являются: 1) из - за более длительного действия подобные препараты реже леводопы вызывают такие двигательные расстройства как гиперкинезы и акинетические пароксизмы; 2) леводопа, в отличии от вышеперечисленных средств, может усиливать свободнорадикальное окисление и тем самым, ускоряя гибель нейронов, способствует прогрессии болезни Паркинсона.

Селегелин (депренил, юмекс) - выпускается в таблетках по 0,005 и 0,01.

Назначается перорально 1 раз в сутки. Биодоступность данного пути введения незначительна, т.к. препарат в значительной степени метаболизируется до поступления в системный кровоток. В крови на 94% связывается с белками плазмы. При метаболизме может превращаться в амфетамин, метамфетамин. T ½; составляет около 2 часов.

В организме больного препарат в дозах не более 10 мг/сутки избирательно и необратимо ингибирует МАО - В. А именно она играет ключевую роль в метаболизме дофамина в стриатуме. Следует отметить, что это может повысить эффективность леводопы при соответствующей комбинации, снизить ее токсичность, в частности, минимизировать синдром «включения - выключения». В дозах более высоких препарат начинает блокировать и МАО - А (это нежелательно и этого следует избегать). В результате всего вышеописанного происходит увеличение содержания дофамина в стриатуме. Наиболее эффективен препарат в сочетании с леводопой, особенно учитывая то, что он не подавляет периферический метаболизм катехоламинов, что делает эту комбинацию наиболее безопасной. Предполагается, что селегелин тормозит метаболизм дофамина в стриатуме, что подавляет свободнорадикальное поражение нейронов ЦНС и оказывает поэтому нейропротективное действие.

О.Э. 1) Противопаркинсонический.

2) Нейропротективный, что позволяет замедлить прогрессию болезни Паркинсона.

П.П. Комбинированное лечение больных болезнью Паркинсона. Особенно актуален препарат при легких и средней степени тяжести формах, когда возможно замедление прогрессии болезни.

П.Э. Тревога, бессонница, при сочетании с леводопой может усиливать ее побочное действие.

Мидантан (амантадин) - выпускается в таблетках по 0,005 и 0,01.

Назначается перорально, после еды, 2 раза в сутки. Препарат хорошо всасывается в ЖКТ, распределяясь, хорошо проникает через гистогематические барьеры и в молоко матери. Экскретируется препара в неизмененом виде с мочой. T ½; составляет 15 часов.

Хорошо проникает через ГЭБ в ЦНС, где блокирует NMDA - рецепторы. Кроме того, мидантан может увеличивать в нейронах содержание дофамина путем увеличения его выделения и блокируя его обратный нейрональный захват в синапсах. Также препарат может прямо блокировать М - холинорецепторы в ЦНС.

О.Э. 1) Противопаркинсонический. Особенно эффективен препарат против мышечной ригидности и при брадикинезии, менее эффективно подавляет явления тремора. Этот эффект выражен умеренно и уступает таковому леводопы, зато, в отличии от последней, развивается быстро, в течении дней.

2) Противовирусный (вирус гриппа А₂).

П.П. 1) Как моносредство в начальной стадии болезни Паркинсона. Комбинированное лечение больных болезнью Паркинсона при остальных стадиях болезни.

2) При симптоматическом паркинсонизме, например на фоне лечения нейролептиками.

3) Профилактика и лечение больного начальной стадией гриппа, вызванного вирусом А₂.

П.Э. Головная боль, бессонница, повышенная утомляемость, тошнота, рвота. К препарату достаточно быстро развивается толерантность. При передозировке возможно возбуждение ЦНС до судорог, галлюцинации, понижение АД, явления застойной сердечной недостаточности.

Тригексифенидил (циклодол, паркопан) - выпускается в табл. по 0,001; 0,002; 0,003.

Назначается перорально, во время приема или после приема пищи, до 3 - х раз в сутки. Препарат быстро и полностью всасывается в ЖКТ, проникает через гистогематические барьеры, в т. ч. через ГЭБ в ЦНС, в молоко матери. Гидролизуется в тканях с участием эстераз. Экскретирцется в основном в виде метаболитов с мочой. T ½; составляет 5 - 10 часов.

Во вставочных нейронах стриатума препарат прямо блокирует М - холинорецепторы.

О.Э. 1) Противопаркинсонический. Быстрее всего проявляется подавление явлений тремора и лишь затем - ригидности мышц и брадикинезии.

П.П. 1)Комбинированное лечение больных болезнью Паркинсона.

Наиболее часто препарат применяется у молодых пациентов в начальной стадии болезни. У пожилых больных и стариков тригексифенидил переносится хуже, стимулирует ухудшение памяти и подавляет умственную деятельность, вследствие чего применение у них подобного препарата нежелательно.

2) При симптоматическом паркинсонизме, например на фоне лечения нейролептиками.

П.Э. Сонливость, спутанность сознания, психические расстройства до галлюцинаций, головокружение, сухость во рту, диспепсические расстройства, запор, задержка мочеиспускания, дальнозоркость, тахикардия, возможно повышение АД.

Относительно недавно была создана еще одна группа противопаркинсонических средств - ингибиторы КОМТ. Этот фермент вместе с МАО участвует в метаболизме дофамина, леводопы. Главный механизм действия препаратов этой группы заключается в подавлении превращения дофамина и леводопы на периферии, в результате чего их концентрация в ЦНС увеличивается. Из лекарств этой группы применяются толкапон и энтакапон. Эффективность их противопаркинсонического действия приблизительно равна, отличаются они по своей фармакокинетике и побочным эффектам.

Толкапон действует дольше, его назначают 2 - 3 раза в сутки. Препарат ингибирует КОМТ как на центральном, так и на периферическом уровнях. Энтакапон действует короче, около 2 часов, вследствии чего его назначают чаще. Препарат ингибирует КОМТ только на периферическом уровне. Все вышеперечисленные препараты ингибиторов КОМТ применяются в сочетании с леводопой, и П.П. см. сам. Из П.Э. Тошнота, ортостатическая гипотония, яркие сновидения, спутанность сознания, галлюцинации. При использовании толкапона к этим П.Э. + гепатотоксичность вплоть до некроза гепатоцитов.