ПРОТИВОЭПИЛЕПТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА.

Это группа лекарственных средств, используемая в терапии больных эпилепсией. Эпилепсия - это состояние, характеризующееся наличием в коре больших полушарий головного мозга очага застойного возбуждения. Он генерирует импульсы, распространяющиеся по территории ЦНС, и в зависимости от того, на какие зоны оказывается патологическое влияние, возникает соответствующая симптоматика. В зависимости от нее выделяют следующие формы течения заболевания:

1) Большие припадки (grand mal) или генерализованные: при этом наблюдаются потеря сознания, миоклонические или тонико - клонические судороги, абсансы. Поэтому эту форму течения эпилепсии также называют судорожной.

2) Малые припадки (petit mal) или парциальные (фокальные, локальные): при этом сознание сохраняется, но может быть затемнено, судорог не наблюдается. Поэтому и тактика лечения и препараты несколько другие, нежели при судорожной форме.

3) Эпилептический статус - когда припадки следуют один за другим с очень малыми промежутками.

В случаях 1) и 2) тактика фармакотерапии заключается в предупреждении развития приступов. В случае 3), вводя в межприступные периоды препараты, как правило в/в, удлиняем межприступные промежутки и купируем состояние эпилептического статуса.

Основные механизмы действия противоэпилептических средств следующие: 1) усиление инактивации потенциалзависимых натриевых каналов. Этим достигается торможение высокочастотных нейронных разрядов; 2) усиление ГАМК - ергических влияний на пре - или постсинаптическом уровнях.

Фенобарбитал (люминал) - выпускается в таблетках по 0,05 и 0,1.

Препарат полностью всасывается в ЖКТ. В крови незначительно (чуть выше 51%) связывается с белками плазмы, хорошо преодолевает барьеры, в т. ч. ГЭБ и плацентарный. Метаболизируется препарат в печени реакциями N - гликозилирования, при этом является индуктором микросомальных ферментов печени. Около 25% в неизмененном виде выделяются с мочой, ее закисляя. T ½; составляет 80 - 120 часов, что создает условия для кумуляции и интоксикации.

Механизм действия связан с возбуждением барбитуровой субъединицы ГАМК - рецепторов. В результате возникают дозозависиме эффекты угнетения ЦНС.

О.Э. 1) седативный (1/4 - 1/8 снотворной дозы).

2) снотворный (0,1-0,2).

3) противоэпилептический (> 0,2, но не более 0,5 в сутки).

4) индукция микросомальных ферментов печени, повышение ее обезвреживающей функции.

П.П. 1) При неврастении, психоэмоциональной лабильности.

2) При всез видах бессонницы.

3) Для предупреждения больших припадков эпилепсии.

4) Иногда в токсикологии для ускорения инактивации ядов.

П.Э. Вялость, разбитость, сонливость, головная боль, толерантность и понижение активности совместно принятых лекарств, гепатотоксичность, угнетение кроветворения, понижение АД, возможно развитие пристрастия, синдром отмены, аллергии. При передозировке кома из - за угнетения дыхательного и сосудодвигательного центров продолговатого мозга. Усиливает действие средств, угнетающих ЦНС.

Гексамидин также является производным барбитуровой кислоты. Действует и применяется подобно фенобарбиталу. Отличия: 1) более сильное противосудорожное средство с меньшей снотворной активностью; 2) T ½; составляет 7 - 14 часов, поэтому препарат кумулирует в меньшей степени и является более безопасным в использовании; 3) применяется только для предупреждения больших припадков эпилепсии; 4) лучше переносится, побочные эффекты менее выражены.

Дифенин (фенитоин) - выпускается в таблетках по 0,117.

Назначается перорально, до 4 - х раз в день. Хорошо всасывается в ЖКТ. В крови на 90% связывается с белками плазмы. Почти весь (на 95%) метаболизируется в печени с участием изофермента IIС9 цитохрома Р450, в меньшей мере с участием изофермента IIС19. При этом следует учитывать, что дифенин является индуктором микросомальных ферментов печени, что, в свою очередь, может провоцировать толерантность, в т. ч. и к совместно принятым лекарствам, таким как варфарин, препараты пероральных контрацептивов. Элиминация препарата дозозависимая, чем выше назначенная доза, тем более возрастает T ½;.

Механизм действия препарата связан с его мембраностабилизирующим действием, что понижает проницаемость ионных каналов, прежде всего для ионов Na⁺. В результате предотвращается процесс деполяризации клеточной мембраны и формирование потенциала действия, в т.ч. и в эпилептическом очаге.

О.Э. 1) Противоэпилептический.

2) Урежение ЧСС.

3) Анальгетический.

4) Индукция микросомальных ферментов печени, повышение ее обезвреживающей функции.

П.П. 1) Для предупреждения больших припадков эпилепсии.

2) Хроническое лечение больных с желудочковыми тахиаритмиями, в т. ч. на почве интоксикации препаратами сердечных гликозидов.

3) При невралгии тройничного нерва.

4) Иногда в токсикологии для ускорения инактивации ядов.

П.Э. Вялость, разбитость, сонливость, головокружение, нистагм, диплопия, толерантность и понижение активности совместно принятых лекарств. При длительном применении - гепатотоксичность, угнетение кроветворения, лимфоаденопатии, возможно понижение АД, повышение температуры тела, аллергии. Усиливает действие средств, угнетающих ЦНС.

Карбамазепин (финлепсин, тегретол) - выпускается в таблетках по 0,2.

Назначается перорально, во время еды, 2 - 3 раза в сутки. В ЖКТ всасывается медленно и неравномерно. В крови на 75% связывается с белками плазмы. Метаболизируется препарат в печени изоферментом IIIА4 цитохрома Р450, является при этом индуктором микросомальных ферментов печени, что может провоцировать толерантность, в т. ч. и к совместно принятым лекарствам. Экскретируется препарат с мочой. T ½; составляет около 15 часов,

Механизм действия препарата связан с его способностью избирательно понижать проницаемость Na⁺ ионных каналов. В результате предотвращается процесс деполяризации клеточной мембраны и формирование потенциала действия, в т.ч. и в эпилептическом очаге.

О.Э. 1) Противоэпилептический.

2) Анальгетический.

3) Антидепрессивный.

4) Антиманиакальный.

П.П. 1) Для предупреждения больших припадков эпилепсии.

2) При невралгии тройничного нерва.

3) Лечение больных с маниакально - депрессивным психозом.

П.Э. Вялость, разбитость, сонливость, головокружение, головная боль, заторможенность, нарушение зрения, толерантность и понижение активности совместно принятых лекарств. При длительном применении возможны гепатотоксичность, угнетение кроветворения, кожные поражения, психические нарушения. Усиливает действие средств, угнетающих ЦНС.

Габапентин является аналогом ГАМК, механизм его действия связывают с усилением высвобождения этого медиатора. Кроме того, он подавлять активность Са²⁺ - каналов L - типа. Он хорошо всасывается из ЖКТ, не метаболизируется и в неизмененном виде экскретируется с мочой. T ½; составляет 5 - 9 часов. Применяется для профилактики развития больших припадков эпилепсии. Применяется препарат также при мигрени, хронических болях при невралгии тройничного нерва и при МДП. Из П.Э. характерны сонливость, дурнота, нарушение координации, утомляемость.

Клоназепам (антелепсин, ривотрил) - выпускается в таблетках по 0,001.

Назначается перорально, 3 раза в день. Хорошо всасывается в ЖКТ. В крови на 80% связывается с белками плазмы. Метаболизм происходит в печени реакциями восстановления. Менее 1% препарата экскретируется с мочой в неизмененном виде. T ½; равен примерно 24 часам.

Является производным бензодиазепина, агонистом бензодиазепиновой субъединицы ГАМК - рецепторов (ГАМК_А - рецептор). Это усиливает ГАМК - ергических влияния на пре - или постсинап-тическом уровнях, тормозя генерацию потенциалов действия в ЦНС, в т. ч. в эпилептогенном очаге.

О.Э. 1) Противосудорожный (противоэпилептический).

2) Седативное.

3) Транквилизирующее.

4) Центральное миорелаксирующее.

П.П. 1) Для предупреждения больших и малых припадков эпилепсии.

2) При психомоторных кризах.

3) При повышенном мышечном тонусе.

4) Иногда как снотворное у больных с органическими поражениями головного мозга.

П.Э. Сонливость, расстройство координации движений, раздражительность, агрессивность, депрессивные расстройства, повышенная утомляемость, тошнота, слюнотечение, бронхорея, понижение АД, дизартрия, иногда - аллергии. Возможен синдром отмены до эпилептического статуса. Усиливает действие средств, угнетающих ЦНС до развития комы.

Вальпроат натрия (апилепсин, депакин, конвулекс) - выпускается в таблетках по 0,15, 0,2, 0,3; в капсулах по 0,15 и 0,3; в сиропе или микстуре (по 0,05 и 0,3 в 1 мл.).

Препарат назначают перорально, хорошо и полностью всасывается из ЖКТ. Попадая в кровь, препарат на 90% связывается с белками плазмы, что должно обеспечивать длительное действие. Тем не менее дозу препарата выше 250 мг/сутки делят на несколько приемов. Метаболизируются препараты вальпроевой кислоты в печени, индуцируя при этом ее микросомальные ферменты. Экскреция происходит в основном с желчью. T ½; составляет около 14 часов.

Хорошо проникая через ГЭБ в ЦНС, препараты вальпроевой кислоты подавляют активность Na⁺ - каналов мембран нейронов, тормозя тем самым процесс деполяризации. Кроме того, в нейронах узловатого ганглия препараты подавляют ток ионов Са ²⁺ через кальциевые каналы Т - типа. Помимо этого, препараты активируют глутаматдекарбоксилазу, фермент стимулирующий синтез ГАМК; помимо этого замедляются процессы инактивации ГАМК. Все вышеперечисленное формирует развитие следующих эффектов.

О.Э. 1) Противоэпилептический.

2) Антиманиакальный.

П.П. 1) Предупреждение развития больших и малых припадков эпилепсии.

2) Комбинированное лечение больных с маниями, в т. ч. при маниакально - депрессивном психозе.

П.Э. Тошнота, рвота, снижение или повышение аппетита, сонливость, атаксия, тремор, иногда гепатотоксичность до некроза гепатоцитов, поражение поджелудочной железы, гипераммониемия, кожная сыпь, алопеция.

Ламотриджин (ламиктал) - выпускается в таблетках по 0,05, 0,1, 0,2.

Препарат полностью всасывается в ЖКТ и метаболизируется в печени путем конъюгации с глюкуроновой кислотой. T ½;составляет после однократного применения примерно 24 - 35 часов. При сочетании с другими противоэпилептическими средствами его T ½; может уменьшаться до 15 часов, может также уменьшать или увеличивать их сывороточную концентрацию.

Хорошо проникая через ГЭБ в ЦНС, препарат подавляет активность Na⁺ - каналов мембран нейронов, тормозя тем самым процесс деполяризации. Кроме того, он подавляет высвобождение из пресинаптических окончаний глутаминовой кислоты.

О.Э. Противоэпилептический.

П.П. Предупреждение развития больших и малых припадков эпилепсии.

П.Э. Дурнота, нарушение координации, нечеткость зрения, диплопия, тошнота, рвота, кожная сыпь. Иногда возможно развитие синдрома Стивена - Джонсона и ДВС - синдрома.

Этосуксимид (суксилеп) - выпускается в капсулах по 0,25.

Назначается перорально, до 4-х раз в сутки. Хорошо всасывается в ЖКТ. Слабо связывается с белками плазмы. Около 25% назначенной дозы в неизмененном виде экскретируется с мочой. Остальная часть биотрансформируется в печени с участием микросомальных ферментов, но не цитохрома Р450. После этого метаболиты также экскретируются с мочой. T ½;составляет 40 - 50 часов у взрослых, около 30 часов у детей.

Механизм действия связан со способностью препарата подавлять активность Са - каналов Т - типа в нейронах таламуса. Вследствие этого в нейронах препарат повышает судорожный порог, что уменьшает частоту возникновения припадков эпилепсии.

О.Э. Противоэпилептический.

П.П. Предупреждение развития малых припадков эпилепсии.

П.Э. Сонливость, заторможенность, дурнота, эйфория, головная боль, головокружение, тошнота, рвота, икота, понижение аппетита, фотофобия, кожные высыпания, аллергии. Иногда возможно развитие угнетения кроветворения, тератогенный эффект.