Бейтарапты жаралы колиттің және Крон ауруының қазіргі кездегі терапиялық қағидалары

 

1. Клиникалық тәжірибе және иммунологиялық зерттеу әдісі Крон ауруының ( КА) және жаралы колит(ЖК) әртүрлі ауру екенін дәлелдейді, олардың емдеуі концептуальды ерекшеленеді және ажыратпалы диагноздың нақтылығына байланысты.

2. Емдеу шаралары рет-ретімен болуы қажет; базистік терапиядан дәстүрлі емдік заттармен қазіргі ең жаңа (резервті) аралықтағы дәрілерді қатаң көрсеткіштер бойынша тағайындайды. Бұндай шешім препаратқа әртүрлі жауап қайтарылуымен және оны қоданудың нәтижесінде пайда болған асқынуларға байланысты.

3. Терапия екі мақсатта жүргізілуі қажет: жедел фазасын (қайталануды) тоқтату және ремиссияда қолдану КА әртүрлі уақытта емдеуге ұсынылған көп дәрілік заттар санының ішінде, ғылыми негізделгеніне 5-аминосалицил қышқылы (5-АСҚ), глюкортикоидтар, иммунды депресанттар және антицитокинді агенттер жатады.

5-АСҚ бар препараттарды жетілдіру (месалазан) сульфосалазинге тән, сол сияқты асқазан-ішек трактісінің әртүрлі бөлігінен 5-АСҚ бөлініп шығатын түйіршіктердің түзілуін азайтады. Олсолазин салафальк және асакол 5-АСҚ мықын ішектің дистальді бөлігінде бөлінеді, ал пентаса ащы ішектің барлық бойынан баяу бөлінетін жүйені құрайды.Сульфасалазин, сольфальк, пентасу, олсалозин және басқа препараттарды цшке тағайындайды. Месалозин өзінің туындысы сульфасалазинге қарағанда науқастар жақсы көтереді қанда, бауырда және бүйректе ұзақ уақыт қолдан-ғаннан кейін айқын өзгерістер туғызбайды. Ол ЖК және КА науқастарда же-ңіл және орташа ауырлық дәрежелі ағымда өтетін ауруда нәтижелі. Сондық-тан да 5-АСҚ препараттары КА емдеуде базисті және жеңіл және орташа ауырлық дәрежелі науқастарда қайталанудың алдын-алу мақсатында таға-йындалады. КА дистальді түрі бар науқастарға месалозинді тағайындау қа-жет. Преднизолон эозинофильдерде ораналасқан қабыну медиаторларын басу арқылы арахидон қышқылының метаболизмін тежейді. Стероидты рецептор-ларды күшейту арқылы преднизолон белоктардың ерекше класстарының тү-зілуін – ісікке қарсы белсенділік қасиеті бар – липопротеиндердіңтүзілуін те-жейді. Басқа әсерлері жасушалық мембраналарды, органеллалар мембрана-ларын, лизосомаларды тұрақтандырып капиллярлардың өткізгіштігін төмен-детеді, микроциркуляцияны жақсартады.

Глюкокортикостероитарды тағайындауға көрсеткіштерге жатады:

· Ішектен тыс асқынулары кезіндегі ЖК жедел ауыр және орташа ауыр түрлерінде;

· Эндоскопиялық зерттеу көрсеткіштері бойынша ІІІ-ІҮ дәрежелі белсенділіктегі ЖК тотальді немесе сол жақтық түрінің ауыр және орташа ауырлық ағымында;

· ЖК созылмалы түрі кезінде 5-АСҚ препараттарының нәтижелігі жоқ болғанда:

· ЖҚ өршуінде, жеңіл ағымынан басқа 5-АСҚ препараттарымен емдеуге көнетін жағдайдан басқа жағдайда;

ЖҚ және КА ауыр түрінде жоғары (1 мг/кг) және өте жоғары (1,5 мг/кг тәулігіне) мөлшерлі ем қолданылады:

Күшті терапевтік әсерлерінен басқа глюкокортикоидтарды ұзақ уақыт қол-дану кезінде жалпыға мәлім жүйелі жағдайларды туғызады. Өткен ғасырдың соңында кортикостероидтарды жергілікті қолдануға арналған түрі шығарыл-ған, әсірсесе нәтижелі будесонид болды. Оның айқын липофильдік қасиеті бар және ішектің кілегей қабатында жылдам сіңіріледі. Преднизолонмен са-лыстырғанда будесонидтің глюкокортикоидті рецепторларға деген аффин-ділігі 50-100 есе жоғары. Сондықтан да оның шынайы белсенділігі жүйелі кортикостероидтарға қарағанда көп есе жоғары, будесонид алғаш бауырға ену кезеңінен бастап 90%-ға дейін қайта белсенділенеді, ал қалған 10% аль-буминмен 90% байланысады. Будесонид төменгі жүйелі енуіне байланысты гипофиз-бүйрек үсті безі жүйесін сақтауды қамтамасыз етеді және жағымсыз әсері аз.Будесонид әсіресе терминальді илеитті емдеу кезінде нәтижелі. Қол-дануға көрсеткіш Крон ауруының мықын және жоғары өрлемелі ішектің бір бөлігін қамтыған жеңіл және орташа дәрежесінде қолданылады. Крон ауруы-мен ауыратын нау-қастардың жартысы гормонға-тәуелді болады немесе пре-днизолонға төзімді болады. Бұндай жағдайда иммунодепрессанттар қолда-нылады.-Циклоспорин лимфокиндердің пайда болуын және секрециясын олардың спецификалық рецепторлармен байланысын басу арқылы лимфоциттердің қызметін жеке және қайтымды өзгертеді. Интерликин -2 (ИЛ-2) өнімдерінің және Т-лимфоциттердің өсу факторларын қайта басу олардың жіктелуінің және пролиферациясының тежелуіне әкеледі, сондықтан циклоспорин ТБІА (ВБК) ауыр түрі бар науқастарды емдеуде таңдаулы затқа жатады. Тәуліктік ішке қабылдау мөлшері 3,5-6 мг/кг құрайды. Циклоспориндермен емдеудің ең күштілігі – кортикостероидтармен емдеуге төзімді болған науқастарда терапиялық нәтижелігі жылдам дамиды. Кемістігі қауіпті жағымсыз әсері болуы мүмкін. Оларға парестезиялар, бүйректің және т.б. зақымдалуы жатады.

Азатиоприн- препараты, химиялық және биологиялық әсері бойынша 6-меркаптопуринге жақын. Соңғысы пуринді нуклеотидтердің синтезін және өзіндік өзгеруін тежейді және жасушаның S фазалы циклінде пролифера-цияланаттын жасушалардағы ДНК синтезін тежейді. 6-меркаптопуринмен салыстырғанда азатиоприннің иммунодепрессивті әсерінің күштілігі айқын байқалады, ал цитотоксикалық белсенділігі аз. Тәуліктік мөлшері 1ден 5 мг/кг дейін ауытқып отырады. 6-меркаптопуриннің және азатиопуриннің оң әсерінің орташа байқалу уақыты 3 ай және одан жоғары. Қайталанудың алдын-алу үшін препаратты кортикостероидтармен бірге қолданады.

Метотрексат- фоли қышқылының метаболиті және туындысына жатады. Ол пуринді нуклеотидтердің және тимидилаттың, ДНК және РНК синтездеріне кедергі жасап, жасушалардың өсуі және бөлінуін тежейді, олардың өліміне әкеледі. Метотрексатты басқа дәрілер нәтижесіз болған кезде ТКЛ СВБП бұлшық етке 25 мг аптасына 1 рет 12 апта аралығында қолданады. Метотрексаттың улы әсері лоқсу, ішінің ауырсынуы және бауыр қызметінің бұзылуымен байқалады.

Иммунодепресанттарды және антиметоболиттерді қолдануға көрсеткіш болып, ауыр жүйелі көріністер, жыланкөздер және перианальді зақымдалулар, кортикостероидтарға байланысты болған кезде гормондардың мөлшерін азайту қажет. ТКА патогенезін зерттеу қабынудың молекулярлы нысана деңгейінде анықталуына мүмкіндік берді. Бұл жолдар ЖК және КА кезінде әртүрлі болғаны анықталды. ТКА патогенезінің соңғы гипотезасы бойынша, ішек қабырғасында қабыну дамуының жетекші ролі генетикалық бейімді адамдарға ішек микрофлорасының жеткіліксіз иммунды жауап қайтаруымен байланыстырады. Ішектің иммунды жүйесінің патофизиологиялық реакциясы қабыну туғызатын цитокиндердің шамадан тыс экспрессиясымен байланысты. КА кезінде бактериальді эндотоксиндер антигенді көрсететін жасушалармен әрекеттесіп, Th 1-лимфоциттер мен CD₄⁺ белсендіреді. Қабыну дамуында жетекші ролді L-ісік өлеттену факторын (α ІӨФ), ИЛ-12 және интерферон -8 (ИФН-8) бөлушілер атқарады.

ЖК кезінде қабыну беткейлік эпителиден басталады.

Эпителий бетінде орналасқан ТОІІ- 4-рецепторлары бактериальді эндотоксиндерді танып қаннан лейкоциттерді шақыратын хемокиндерді синтездейді. Нейтрофильдер эпителийді зақымдайды және аутоантидене түзілуіне бейімдейді. Пайда болған жағдайға эпителидің қабыну процесіне иммундық жауабы жеткілікті болмайды. ЖК кезіндегі қабыну патогенезінде Th₂-типтегі лимфоциттерден бөлінетін ИЛ-4 және ИЛ-13 негізгі маңызы бар.

ТКА кезіндегі қабыну механизмінің әртүрлілігі жоғарыда көрсетілген гипотезадан шамалы қолайлы мәліметтер пайда болды. ТКА әрбір түрінде қабынуға цитокиндердің екі тобы да қатысады. Әрқайсысы әртүрлі, соның ішінде әртүрлі клиникалық және иммунологиялық механизмдеріне байланысты қарама-қайшы қызмет атқаруы мүмкін, әсіресе КА кезінде айқын байқалады. Бұл науқастарда қабыну процесінің бастапқы сатысы келесі созылмалы қабыну кезеңінде ішек қабырғасының трансмуральді қабынуымен жүреді. Әрбір сатысында бір жағдайда немесе біртіндеп Th₁ және Th₂ лимфоцитарлы жолдардың қатысуы байқалады. F. Cominelli, ұсынған гипотезаға сәйкес КА дамуына бейім адамдарда микробты антигенді стимуляция цитокиндердің шамадан тыс экспрессиясымен ерекшеленетін Т-лимфоциттерге жауап қайтарады. Цитокиндер, тумыстан болған иммунды жауаптарға, L-ІӨФ, ИЛ-1, және кейде ИЛ-12 және ИЛ-18 жауапты болып, алғашқы сатысында негізгі роль атқаруы мүмкін. Белсенділенген CD4⁺-Т-лимфоциттері көмекші цитокиндерді L-ІӨФ, ИФН-8, ИЛ-4 және ИЛ-13, TLIA, ИЛ-23, ИЛ-27, ИЛ-31 адаптивті иммунды жауапқа қосады. Нәтижесінде процесс екінші қабыну процесіне ауысады. КА бейімделгіштікте ішек эпителиінің генетикалық детерминерленген барьерлік қызметінің кемістігі кілегей қабатына бактериальді липополисахаридтердің енуін жеңілдетуі ерекше роль атқарады. Патогенездің келесі звеносы туа пайда болған иммунды жүйе жасушалары, ИЛ-1, L-ІӨФ, ИЛ-6, ішек кілегей қабатында қабыну тудырушы жасушалар болып табылады. КА бейім жасуша ішілік белок бөлетін NOD2/CARD-15 гені танымал болды. Бұл белок туа пайда болған иммунды жүйе жасушаларында В-тәуелді ядролық факторларды белсендіру арқылы бар бактериальді антигендерді сәйкестендіреді. Ішек қабынуында NOD2/CARD-15 ролінің көп жағдайда белгісіз болуына қарамастан, гипотеза бар, соған сәйкес КА басталуы туа пайда болған иммунды жауап кемістігімен байланысты болуы мүмкін, көбіне В-тәуелді ядролық фактордың ішек бактериясының болуына жауап ретінде өнімінің азаюымен байланысы. Көрсетілген патогенез концепцияларын көп жағдайда экспериментальді жануарларда алынған ЖК моделіне байланысты құруға болады. Жаңа цитокиндік теорияға байланысты жаңа бағыт пайда болды – ТКА биологиялық терапиясы. Th₁, Th ₂ лимфоциттерден бөлінген кейбір қабыну цитокиндерін, қазіргі кезде ТКА кезінде қолданады. Қабыну әсерін бейтараптандырудан басқа, бұл агенттер ішек кілегей қабатын инфильтрациялайтын лимфоциттер апоптозын күшейтеді және ішек эпителиоциттерін апоптоздан қорғайды, сондай-ақ КА кезінде қабыну процесін басуда белгілі бір әсерін тигізеді. Сондықтан да ТКА кезінде цитокиндерді моноклональді антиденелермен және рецепторлардың антогонистерімен басу ішек иммунды жүйесіне әсер ету тәсіліндегі қолайлысы. Қазіргі кезде бұл қызметтерді атқаратын ондаған биологиялық белсенді пептидтер құрылған.

КА емдеу барысында 10 жылдан ұзақ уақыттан бері L-ІӨФ тышқан-адам химерлік моноклональді антиденесі қолданылады. Олар макрофагтар бетінде L-ІӨФ жаршыларын байланыстырады және ішектің өз кілегей қабатының пластинкасында Т-лимфоциттер және моноциттер апаптоздарын тежейді (индуцирует). Индукция Fas бейнесіне байланыссыз, 3,8 және 9 каспаз арқылы іске асырылады. Қазір бірнеше L-ІӨФ – агентіне қарсы әртүрлі еріген және L-ІӨФ мембранасымен байланысқан және Т-жасушаларының апаптозын шақырушы агенттер бар. Инфликсимаб – моноклональді антидененің тышқан және адам IgG₁ гибридті негізіндегі химирлік байланыс. Ол жоғары аффинді және L-ІӨФ қатысты спецификалық қасиеті бар, оны еріген түрде және трансмембраналық түрде байланыстырады және бейтараптайды. Инфликсимабтың қабынуға қарсы әсері оның молекулаларының Т-жасашуларының апаптозын күшейту қабілетімен түсіндіріледі. Инфликсимаб КА белсенді түрімен, ауыр дәрежесімен, сонымен қатар жыланкөз түзілуімен ауыратын науқастарды емдеуде, сонымен бірге стандартты терапия құрамында кортикостероидтар және иммунодепрессанттар болғанда (жыланкөз түрінде – антибиотиктер, иммунодепрессанттар және дренаж), жеткілікті нәтиже бермейді.

КА инфликсимабпен емдеу үлгісі:

- препаратты бір рет мөлшері 5 мг/кг енгізеді;

- бірінші рет еккеннен кейін 2 апта аралығында нәтижесі болмаса, инфликсимабты қайта енгізудің қажеті жоқ;

- бірінші рет енгізгеннен кейін оң нәтиже болған кезде, екі емдеу вариантының біреуін таңдау қажет:

- Бірінші рет еккеннен кейін препаратты сол мөлшерде 2 және 6 аптадан кейін енгізу керек, содан кейін 8 аптадан кейін;

аурудың қайталануы кезінде препаратты сол мөлшерде тек бірінші рет енгізгеннен кейін 16 аптадан артық емес уақыт өткенде ғана егу қажет.

Қазіргі кезде инфликсимабты ЖК ауыратын науқастарды емдеу кезінде, кортикостероидтарға, азатиопринге және меркаптопуринге төзімділік кезінде қолдану нәтиже беруде. Соған қарай α-ІӨФ жаралы колиттің патогенезінде ерекше роль атқарады деп есептейді. Жаралы колит кезінде инфликсимабтың әсер ету механизміне қабыну жасушалары апаптозының индукциясын кіргізеді.

ЖК инфликсимабпен емдеу үлгісі:

- алғашқы мөлшері 5 мг/кг құрайды;

- содан кейін препаратты бірінші рет енгізгеннен 2-6 аптадан кейін сондай мөлшерде енгізеді.

- арі қарай әрбір 8 аптада;

- кейбір науқастарда емдеудің нәтижелігіне жету үшін мөлшерін 10 мг/кг-ға жоғарылату қажет болады. Науқастардың көбі инфликсимабты жақсы көтереді, бірақ соңғы жылдары қауіпті жағымсыз әсерлерінің пайда болуы туралы мәліметтер пайда болды. Бұл енгізуге аллергиялық реакацияның пайда болуы, жасырын туберкулездің өршуі және лимфоманың үлкеюіне қауіп төнуіне байланысты мәлімет. N. Mahan және көмекшісі инфликсимабты ұзақ уақыт қабылдайтын науқастарда бұрын белгісіз демиелинизация синдромын жазған. Бұл синдромға көру жүйкесінің невриті, атаксия жүрісінің бұзылысымен және өрлемелі сему тән. Инфликсимаб иммуногенді агент бола тұра антихимерлік антиденелердің түзілуін шақырады. Инфликсимабпен қайта емделген науқастарда, олардың саны жоғарылап, препараттың нәтижелігі төмендейді. Кейбіреулеріне антидене өнімінің азаюы және емнің нәтижелігінің жоғарылауында алдын-ала 200 мг гидрокортизонды көктамырға егу және препараттың үш мөлшерімен 8 апта емдеу бейімдейді.

Жоғарыда көрсетілген мәліметтерге сүйене отырып, ТКА ауыр түрінде, басқа терапия әдістеріне төзімділікте жыланкөз асқынуларында инфликсмабты қолдануды шектеу қажет.

Инфликсимабпен емдеуге қарсы көрсеткіш:

- инфликсимабқа, басқа тышқан белоктарына, сонымен қатар препараттың әртүрлі белсенді емес компоненттеріне жоғары сезімталдық болғанда;

- ауыр инфекциялық процесс, мысалы сепсис, абсцесс, туберкулез немесе басқа оппортунистік инфекцияларда;

- жүрек жеткіліксіздігі – ауыр немесе орташа ауырлықта;

- жүктілік және омыраумен тамақтандыруда (грудное вскармливания).

- 18 жастан жас болғанда;

Наталицумаб – адам IgG₄α₄- интегринге моноклональді антидене. Преапарат, лейкоциттердің жабысу қасиетін төмендетеді және оларды қабыну аймағына ығыстырады. Бұл қасиеттері КА гормонға тәуелді түрін емдеуде нәтижелі болады. Бірақ бақылау саны жоғарылаған сайын натолмцумаб кейбір науқастарда лейкоэнцефалопатия өліммен аяқталуын шақырады. Осы асқынудың пайда болуы иммундық қорғаныстың төмендеуімен және ІС-вирусының белсенділенуімен түсіндіріледі. Бұл вируспен ересек тұрғындардың 80% инфекцияланған, сондықтан да наталицумбты тағайындау алдында науқасқа миға МРТ жасау ұсынылады, ал симптомсыз мультицентральді лейкоэнцефалопатияны шектеу үшін тағайындалады. Жоғарыда көрсетілген мәліметтерге сүйене отырып ТКА наталицумабпен емдеу өте қиын. ТКА емдеуде көптеген стратегиялық жауап қайтаратын емнің бірі ішек қантамырларының лейкоциттері мен эндотелиінің арасындағы байланыстың селективті кедергісі (блокадасы) болып табылады. Бұндай агенттерге MLNO₂, α₄P₇ интегринге адам IgG₁ – моноклональді антиденесі жатады. Бұл препараттарды қабылдаған науқастарда КА және ЖК кезінде плацебо алған науқастармен салыстырғанда ремиссия кезеңі 2 есе жылдамырақ басталады. Сонымен қатар өмір сүру сапасының өте жақсаруы байқалғандықтан, жаралы колитпен ауыратын гормонға тәуелді науқастарға преднизолон мөлшерін өте төмендетуге мүмкіндік пайда болды.