Патоморфология. Патогенез

Лейомиома матки представляет собой доброкачественную опухоль моноклонального происхождения, развивающуюся из гладкомышечных клеток и содержащую различное количество волокнистой соединительной ткани. Большинство ученых считают, что миома матки соответствует критериям истинной опухоли, о чем свидетельствуют: моноклональный характер развития миомы (как и большинство опухолей, в том числе и злокачественных), большие размеры и автономный рост опухоли, обусловленный воздействием факторов роста и цитокинов, активизация процесса неоангиогенеза, генетическая нестабильность (до 40% миом имеют генетические нарушения), т. е. вследствие мутаций уменьшается точность воспроизведения генетического аппарата, нарушается механизм репарации ДНК, изменяется регуляция клеточного цикла в поврежденных клетках, что приводит к неуклонной опухолевой прогрессии [1, 4, 25].

По мнению большинства ученых, миомы возникают в результате множественных соматических мутаций в нормальных клетках миометрия, что ведет к постепенному снижению регуляции их роста. Опухоль растет из клетки-прародительницы, в которой произошла первоначальная мутация и является следствием нарушения тканевого гомеостаза, поддерживаемого балансом клеточной пролиферации и апоптоза. В последнее десятилетие установлено, что образование и рост опухоли связаны с изменениями сложных взаимодействий между стероидными гормонами и их рецепторами, местными факторами роста и состоянием внеклеточного матрикса [20, 25, 12].

В настоящее время наибольшее подтверждение находит теория Fujii S., согласно которой развитие гладкомышечных клеток мезодермального происхождения происходит на эмбриональном этапе длительно: от 14 до 30 недель внутриутробного периода развития. Поэтому эти еще недифференцированные клетки за счет длительного периода внутриутробного развития могут подвергаться воздействию многочисленных факторов из организма матери (тропных гормонов, половых стероидов, факторов роста) и окружающей среды. Эти клетки-предшественники (уже с соматическими мутациями) сохраняются в миометрии и начинают расти после менархе. Их рост продолжается в течение многих лет на фоне выраженной активности яичников под действием как эстрогенов, так и прогестерона [12, 20, 27].

Также возможен и другой путь образования клеток-предшественников, при котором неопластическая трансформация миометрия может происходить в результате соматических мутаций нормального миометрия под влиянием половых стероидов и факторов роста. Однако молекулярные изменения, инициирующие эту трансформацию, до конца неизвестны.

Этиология и патофизиология остаются малопонятными, хотя к настоящему времени и определены основные молекулярно-генетические детерминанты возникновения этого заболевания. К ним относятся цитогенетические нарушения, изменения половых стероидов и гормональной чувствительности тканей, нарушение процесса ангиогенеза. В ткани миоматозных узлов в 40–50% имеются опухоль-специфические дефекты хромосом, определяемые кариотипически, что подтверждает роль генетических механизмов в росте и развитии миомы матки. Согласно современным представлениям, рост миомы происходит главным образом за счет пролиферации, стимулированной половыми стероидами через факторы роста по аутокринно-паракринному механизму, при относительно низкой готовности опухолевых клеток к апоптозу.

Несомненно, миома матки является гормонозависимой опухолью. До настоящего времени не известны механизмы, запускающие рост опухоли, но несомненна центральная роль половых стероидов — эстрогенов, прогестерона и их рецепторов в моделировании роста, дифференцировки и функции миометрия. Известно, что ключевую роль в контроле роста и развития миоматозных узлов играют эстрогены. Подтверждением этому служит повышенный уровень экспрессии эстрогеновых рецепторов в ткани узлов, по сравнению с неизмененным миометрием [8], а также стимулирующий эффект эстрогенов на синтез ДНК и клеточную пролиферацию в тканях матки. Также имеются данные о повышении уровня антигена клеточной пролиферации Ki-67 в нормальном миометрии [11] и усиление роста миомы матки преимущественно в лютеиновую фазу [20], что подтверждает роль прогестерона в индуцировании митогенного эффекта факторов роста. Очевидно, влияние эстрогенов и прогестерона комплементарны, т. е. эстроген создает условия для стимуляции пролиферации прогестероном [13]. Это подтверждается и работами, в которых прогестерон вызывает увеличение экспресии PCNA и эпидермального фактора роста в клетках миомы, тогда как эстрадиол в тех же клетках увеличивает экспрессии PCNA и ЭФР-рецептора [25, 11]. Следовательно, сочетанное действие эстрадиола и прогестерона стимулирует пролиферативный потенциал клеток миомы.

Другим потенциальным механизмом образования миомы матки является торможение механизмов апоптоза [12, 17]. В многочисленных работах доказано влияние половых стероидов не только на пролиферативные процессы, но и на регуляцию апоптоза в миометрии. Установлено, что протеин Bcl-2, тормозящий апоптоз, значительно меньше экспрессируется при лейомиоме по сравнению с нормальным миометрием. Причем эстрадиол, подавляя экспрессию этого протеина, снижает апоптоз.

Таким образом, развитие пролиферативных процессов, к которым относится и лейомиома матки, обусловлено не только повышенной пролиферацией клеток, но, возможно, и ослаблением индукции апоптоза.

В реализации влияния половых стероидов участвуют местные ауто- и паракринные факторы (факторы роста, цитокины и др.), продукция которых находится под контролем эстрогенов и прогестерона. Митогенное действие эстрогенов опосредовано местными регулирующими ростовыми факторами. Результатом их избыточной продукции является ускорение клеточной пролиферации, гипертрофия клеток, увеличение объема межклеточного матрикса, и нередко отмечается сочетание этих явлении [8]. Наиболее значимыми факторами роста для миомы являются трансформирующий фактор роста-бета (ТФР-бета), стимулирующее влияние на продукцию которого оказывает также и прогестерон. Эстрогены действуют и на межклеточный матрикс, оказывая непосредственное стимулирующее влияние на коллаген типа I и III и протеин коннексин-43 щелевидных межклеточных контактов [14].

Таким образом, стероидные гормоны могут оказывать стимулирующее влияние на пролиферацию опухолевой ткани путем воздействия и на местные факторы роста, продуцируемые гладкомышечными клетками и фибробластами [14, 25]. Влияние медиаторов различных факторов клеточного роста, также как и половых стероидов, осуществляется через клеточные рецепторы, концентрация и чувствительность которых играют важную роль в регуляции опухолевого роста. Основными модуляторами клеточного роста, обладающими выраженными митогенными свойствами на миометрий и ткань миомы, являются ИПФР-1, эпидермальный фактор роста (ЭФР), ТФР-бета и группа ангиогенных факторов роста. В настоящее время ангиогенез рассматривается как ключевой фактор в развитии опухолевых процессов. Это касается и роли ангиогенеза в патогенезе миомы матки. Основными индукторами процесса ангиогенеза являются сосудистый эндотелиальный фактор роста (СЭФР-А), ангиогенин и основной фактор роста фибробластов (ФРФ-2).

Противоположным действием на ангиогенез и, следовательно, ограничивающим рост опухолевой ткани обладают ингибиторы ангиогенеза. Одним из основных является эндостатин, который является не только мощным ингибитором ангиогенеза, но и специфическим ингибитором пролиферации клеток эндотелия. СЭФР — является важнейшим фактором, определяющим процессы образования новых сосудов и повышенную сосудистую проницаемость. Гипоксия ткани внутри миоматозного узла стимулирует экспрессию СЭФР и, таким образом, вызывает отек узла, что обусловлено способностью СЭФР повышать проницаемость сосудов [38]. Экспрессия СЭФР в тканях матки и яичников может регулироваться гормональным путем — половыми стероидами. Следует отметить, что ТФР-бета и ФРФ могут являться и факторами, модулирующими рост сосудов; ФРФ являются потенциальными митогенами, в то время как ТФР-бета — выраженный ингибитор пролиферации клеток эндотелия. Полагают, что ФРФ стимулируют ангиогенез, непосредственно воздействуя на эндотелиальные клетки, в то время как ТФР-бета оказывает опосредованное непрямое влияние, стимулируя другие клеточные типы к выделению факторов, стимулирующих клетки эндотелия.

Процессы ангиогенеза в миомах неразрывно связаны с морфогенезом этих опухолей и в значительной степени определяют особенности возникновения, характер роста и клинико-морфологические варианты (простая и пролиферирующая миома матки), и, по мнению ряда авторов, методы лечения миомы матки в перспективе должны быть связаны с возможностью воздействия на процессы ангиогенеза [6, 14].

Следовательно, половые стероиды осуществляют регуляцию роста миомы посредством комплекса факторов, регулирующих пролиферацию, апоптоз и ангиогенез в опухолевой ткани.

Таким образом, многочисленные исследования, посвященные патогенезу данного заболевания, выявили ряд факторов роста и рецепторов, влияющих на пролиферацию гладкомышечных клеток, апоптоз, продукцию межклеточного вещества, на пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов, играющих важную роль в процессе развития опухоли. Полученные научные данные внесли не только определенную ясность в понимание механизмов влияния половых стероидов на рост миомы матки, но наметили новые направления в медикаментозном лечении.