Клетки, секретирующие проопиомеланокортин.

Раньше считали, что клетки, секретирующие АКТГ, вырабатывают только этот гормон. Но теперь пора отказаться от такого упрощенного представления. В связи с этим мы предлагаем концепцию, имеющую важное значение для понимания природы пептидных и белковых гормонов [4, 18, 22, 24]. Как уже

 

Рис. 17.16.Система гипоталамус-гипофиз-кора надпочечников. Выделяемый гипоталамическими нейронами кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ) поступает по воротной системе в гипофиз и стимулирует секрецию АКТГ. Последний индуцирует в надпочечниках синтез и секрецию кортизола, который по механизму отрицательной обратной связи угнетает секреторную активность гипофиза и гипоталамуса. Равновесие этой системы может быть легко нарушено под действием факторов окружающей среды, особенно стрессовых факторов. Пока неясно, выступает ли в качестве дополнительного КРГантидиуретический гормон (АДГ) в физиологических условиях. Из экстрагипоталамических структур, в частности из среднего мозга и лимбической системы, информация об эмоциях, болевых ощущениях и т. п. может передаваться в гипоталамус и затем в клетки, секретирующие АКТГ

отмечалось, пептидные гормоны не синтезируются в биологически активной форме, а выщепляются из более крупных молекул-предшественников. Недавно была установлена аминокислотная последовательность предшественника АКТГ [18]. Помимо 39 аминокислотных остатков, составляющих АКТГ, эта молекула содержит аминокислотные последовательности эндогенного опиоидного пептида бета-эндорфина и альфа-меланоцит-стимулирующего гормона (α-МСГ). Таким образом, клетки, генетически запрограммированные на синтез этого предшественника, следует называть не АКТГ-синтезирующими (АКТГ-клетки), а проопиомеланокортин-синтезирующими клетками (ПОМК-клетки). В этих клетках из одного высокомолекулярного предшественника образуются три вещества - бета-эндорфин, альфа-МСГ и АКТГ. Иными словами, классические АКТГ-клетки передней доли гипофиза - это на самом деле клетки, вырабатывающие проопиомеланокортин - ПОМК-клетки. Насколько известно в настоящее время, наиболее важным продуктом секреции этих клеток является АКТГ. Хотя наряду с ним эти клетки вырабатывают и секретируют бета-эндорфин и альфа-МСГ; последние, вероятно, не играют существенной роли в качестве

ГЛАВА 17. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ 401

гормонов. Известно, правда, заболевание, при котором наблюдается повышенная секреция альфа-МСГ. При этом заболевании надпочечники секретируют очень мало кортизола и альдостерона. В связи с этим гипофиз выделяет в повышенных количествах АКТГ, а поскольку одновременно высвобождаются равные количества альфа-МСГ, содержание последнего в крови резко возрастает, что приводит к повышенной пигментации кожи. Однако основные симптомы этого заболевания, называемого аддисоновой болезнью, связаны с недостаточным образованием минералокортикоидов.

Недавно было показано, что ПОМК-клетки имеются не только в передней, но и в промежуточной доле гипофиза, а также в гипоталамусе, вегетативной нервной системе, мозговом слое надпочечников и гонадах. Вероятно, в этих случаях фрагмент, соответствущий АКТГ, не играет решающей роли. Клетки, найденные в гипоталамусе, называют также бета-эндорфинергическими, поскольку главный продукт их секреции и носитель информации - бета-эндорфин. Эти клетки посылают длинные аксоны с ветвящимися коллатералями в различные отделы мозга и имеют какое-то отношение к развитию стресса и болевым ощущениям. Доказано, что они участвуют в регуляции секреции гипофизарных гормонов и, возможно, в развитии аменореи, вызываемой стрессом. Однако истинные функции этих бета-эндорфинергических нейронов не установлены. Ничего пока неизвестно и о роли пептидов, образующихся из проопиомеланокортина в промежуточной доле гипофиза, вегетативной нервной системе и гонадах.

Колебания уровня кортизола. АКТГ-это тропный гормон, стимулирующий в клетках коры надпочечников синтез и секрецию кортизола. В течение суток концентрация кортизола в крови подвергается существенным колебаниям, подчиняясь циркадианному (суточному) ритму. В утренние часы концентрация кортизола в крови значительно выше, чем в вечерние (рис. 17.17), причем колебания зависят не от режима сна, а от времени суток. Исследования, проведенные на людях, у которых меняется режим сна (например, работающих посменно), показали, что циркадианный ритм приспосабливается к таким изменениям крайне медленно. Отсюда следует, что высокий уровень кортизола в утренние часы является физиологичным, а сохранение его после полудня или в вечерние часы может указывать на патологию.

У всех людей надпочечники выделяют кортизол эпизодически, поскольку секреция АКТГ тоже имеет эпизодический характер. Как видно из нижней части графика иа рис. 17.17, основные суточные колебания уровня кортизола в крови связаны с большей частотой эпизодов секреции в ночные и ранние утренние часы [11]. Случайные выбросы АКТГ после полудня и в ранние вечерние часы могут вызывать временное повышение концентрации кор-

 

Рис. 17.17. Внизу: эпизодический характер секреции кортизола клетками коры надпочечников. В ранние утренние часы число эпизодов и интенсивность секреции кортизола значительно выше, чем в другое время суток. Вверху: изменение концентрации кортизола в плазме в течение суток (в среднем для большой популяции). Максимальная концентрация наблюдается в ранние утренние часы, минимальная-в поздние вечерние часы. Эпизодический характер секреции кортизола определяется эпизодичностью секреции АКТГ

тизола в крови. В клинике представление об эпизодическом характере секреции АКТГ имеет важное значение для дифференциальной диагностики гиперкортицизма (синдрома Кушинга¹'; с. 403).

Влияние глюкокортикоидов на обмен веществ.

Свое название глюкокортикоиды получили по их наиболее важному метаболическому эффекту-стимуляции глюконеогенеза в печени. Под влиянием высокого уровня кортизола в крови аминокислоты метаболизируются с образованием глюкозы. Поскольку высвобождение аминокислот в организме происходит в результате расщепления мышечных белков, в целом этот процесс рассматривают как проявление катаболического действия кортизола на белки. Кроме того, глюкокортикоиды подавляют

¹⁾ В отечественной литературе этот синдром называется болезнью Иценко-Кушинга.- Прим. перее.

4Щ ЧАСТЬ IV. ПРОЦЕССЫ НЕРВНОЙ И ГУМОРАЛЬНОЙ РЕГУЛЯЦИИ

поглощение и использование глюкозы всеми клетками гела, т.е. противодействуют эффекту инсулина, вызывая повышение концентрации глюкозы в крови (поэтому повышенное образование глюкокортикоидов может служить причиной диабета). Наряду с катаболическим глюкокортикоиды обладают выраженным антианаболическим действием. Особенно сильно снижается под действием глюкокортикоидов синтез мышечных белков, поскольку глюкокортикоиды угнетают транспорт аминокислот в мышечные клетки. В то же время в печени кортизол усиливает поглощение аминокислот, которые используются клетками печени для синтеза глюкозы (глюконеогенез) или белков печени (подробное описание можно найти в учебниках биохимии) [6].

Глюкокортикоиды участвуют также в обмене липидов. Под их влиянием происходит расщепление триглицеридов, и в крови повышается содержание жирных кислот. Поглощение глюкозы жировыми клетками под действием глюкокортикоидов снижается; в результате в них образуется меньше триглицеридов, что приводит к уменьшению жировых запасов тела.

Реакция на стресс. В физиологических условиях перечисленные метаболические эффекты глюкокортикоидов сбалансированы. В случае необходимости они быстро обеспечивают снабжение организма энергетическим материалом. Эта роль глюкокортикоидов имеет жизненно важное значение, поэтому в острых стрессовых ситуациях гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система активируется в первую очередь. При остром стрессе уровень кортизола в крови быстро повышается,но при повторном или длительном воздействии одного и того же стресс-фактора реакция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы постепенно затухает (привыкание).

Другая важная функция кортизола при стрессе состоит в том, что он играет пермиссивную роль в действии катехоламинов на гладкую мускулатуру сосудов. При стрессе из мозгового вещества надпочечников выделяются адреналин и норадреналин, которые вызывают сокращения гладкой мускулатуры кровеносных сосудов в скелетных мышцах. Вследствие этого происходит перераспределение кровотока, обеспечивающее повышенное поступление в мышцы крови, насыщенной кислородом и питательными веществами, когда нужны силы для борьбы или бегства. Это действие катехоламинов проявляется только в присутствии кортизола. Таким образом, кортизол, не влияющий как таковой на скелетные мышцы, позволяет действовать катехоламинам, поэтому его действие и называют пермиссивным,т.е. разрешающим.

По химическому строению глюкокортикоиды

близки к минералокортикоидам, поэтому они всегда оказывают слабое вторичное действие и в качестве минералокортикоидов (с. 404).

Фармакологические аспекты. Поскольку вещества, обладающие глюкокортикоидным действием, широко применяются в настоящее время в качестве лекарственных препаратов, необходимо знать физиологическую и фармакологическую основы их действия. При избыточном образовании глюкокортикоидов в организме или при введении их в большом количестве описанные выше эффекты проявляются в усиленной форме. Расщепление белков может привести к мышечной дистрофии, а разрушение белкового матрикса костей - к патологическому состоянию, называемому остеопорозом. Из-за связанного с этим усиления образования глюкозы ее концентрация в крови возрастает, и в результате она превращается в печени в гликоген. Однако этот процесс протекает оптимально только в присутствии достаточного количества инсулина (с. 405), а секреция последнего легко подавляется глюкокортикоидами. Таким образом, вследствие высокого уровня глюкокортикоидов в организме развивается преддиабетическое состояние.

Противовоспалительное действие. При повышенном содержании в крови глюкокортикоиды вызывают наряду с возможными нарушениями обмена некоторые характерные эффекты. В частности, все глюкокортикоиды подавляют развитие воспалительных процессов, действуя при этом несколькими путями. Любой воспалительный процесс характеризуется тремя симптомами (кратко их называют покраснение, опухание, боль): 1) покраснением, вызванным повышенным притоком крови к воспаленному участку; 2) отеком, связанным с увеличением проницаемости капилляров в воспаленном участке и поступлением жидкости в межклеточное пространство; 3) болевыми ощущениями, вызываемыми раздражением тканей вследствие первых двух процессов. Все зти три симптома устраняются под действием глюкокортикоидов.

Вместе с тем глюкокортикоиды угнетают образование антител, что приводит к нарушению защитной реакции организма против инфекции. При кратковременном стрессе этот эффект незначителен, но при длительном сохранении высокого уровня кортизола становится весьма заметным. Это действие глюкокортикоидов используется в клинике для подавления аллергических реакций организма и предотвращения иммунного отторжения трансплантатов. Разнообразием перечисленных эффектов глюкокортикоидов и объясняется то, что лекарственные препараты, обладающие глюкокортикоидным действием, широко применяются в медицине. При назначении таких препаратов врач должен учитывать, что, подавляя воспалительные процессы, они могут одновременно ослаблять защитные иммунные реакции организма. Поскольку глюкокортикоиды лишь «снимают» симптомы заболевания и не обладают бактерицидным действием, при

ГЛАВА 17. ЭНДОКРИНОЛОГИЯ 403

их использовании бактериальная инфекция может быть замаскирована, не становясь менее опасной. В связи с этим больной, получающий глюкокортикоиды, должен находиться под постоянным наблюдением. Другим нежелательным побочным действием глюкокортикоидов является торможение образования рубца при заживлении язвы желудка или других внутренних повреждений тканей. Кроме того, глюкокортикоиды стимулируют секрецию соляной кислоты и поэтому противопоказаны больным с язвой желудка.

Патофизиологические аспекты. Из всего вышесказанного следует, что избыток или недостаток глюкокортикоидов нарушает гомеостаз. Избыток кортизола может быть связан с повышенным образованием КРГ и вызванной этим постоянной стимуляцией выделения АКТГ гипофизом. Кроме того, из гипофизарных клеток, секретирующих АКТГ, могут развиваться доброкачественные опухоли, автономно секретируюшие большие количества АКТГ. Патологическая гиперсекреция кортизола надпочечниками вызывает развитие болезни Кушинга, сопровождающейся гиперплазией обоих надпочечников. Такие же симптомы возникают при развитии опухолей (доброкачественных или злокачественных) самих надпочечников, приводящем к образованию избыточных количеств кортизола; в этих случаях гиперкортицизма применяют термин синдром Кушинга. Дифференциальная диагностика болезни и синдрома Кушинга основана на анализе механизма гиперпродукции кортизола (см. рис. 17.16). При наличии опухоли надпочечников, продуцирующей кортизол, секреция КРГ и АКТГ почти полностью подавлена и уровень АКТГ в крови крайне низок. Если же причиной заболевания служит гиперсекреция КРГ или АКТГ, содержание АКТГ в крови обычно повышено. Путем определения концентрации АКТГ в крови можно установить, где локализовано нарушение - на уровне центральной нервной системы и гипофиза или на уровне надпочечников Изредка встречаются случаи эктопической секреции АКТГ (т.е. секреции за пределами гипофиза) злокачественными опухолями, например карциномой легких.