Специфические защитные механизмы

Структура и функции специфической иммунной системы. Специфическая иммунная система выполняет в организме две функции: защищает его от внешних патогенных факторов и уничтожает трансформированные клетки самого организма, например опухолевые. Так называемые иммунокомпетентные клетки, способные вызывать иммунные реакции, распознают чужеродные тела по структуре их поверхности (антигенным детерминантам) и вырабатывают антитела соответствующей конфигурации, связывающиеся с данными чужеродными элементами. Иммунная система способна также запоминать структуру антигенов, так что, когда эти антигены повторно внедряются в организм, иммунный ответ возникает быстрее и антител образуется больше, чем при первичном контакте (так называемая иммунологическая память). При этом защит-

ные функции организма изменяются таким образом, что при повторном инфицировании тем или иным болезнетворным агентом симптомов заболевания не возникает. Именно поэтому некоторые болезни, например корь, ветряная оспа, эпидемический паротит и скарлатина, встречаются преимущественно у детей («детские инфекции»): при повторном внедрении их возбудителей организм уже имеет к ним иммунитет. Таким образом, иммунитет приобретается, а не наследуется.

Главную роль в образовании антител и иммунной памяти играет лимфатическая система. Морфологически лимфоциты крови различаются лишь размерами, однако по химическим особенностям оболочки и функциям можно выделить несколько типов лимфоцитов. Три основных типа-это В-лимфоциты, Т-лимфоциты и нулевые клетки. Лимфоциты развиваются из лнмфоидных стволовых клеток,которые в свою очередь происходят от плюрипотентных кроветворных (гемопоэтических) стволовых клеток (рис. 18.5). В эмбриональном периоде лимфоидные стволовые клетки обнаруживаются в печени, а в дальнейшем-в костном мозгу. В процессе онтогенеза предшественники лимфоцитов мигрируют из кроветворных (гемопоэтических) органов и переносятся с кровью к первичным лимфоидным органам -костному мозгу и тимусу (вилочковой железе) (рис. 18.15). Здесь они размножаются и одновременно приобретают морфологические и функциональные свойства, характерные для различных типов клеток, т.е. становятся коммитированными лимфоцитами. Лимфоциты, претерпевающие в костном мозгу эти изменения, называются В-лнмфоцитами (от лат. bursa fabricii - фабрициева сумкалимфоидный орган, расположенный в каудальных отделах кишечника у птиц, но отсутствующий у человека); эти лимфоциты называют также бурса-зависимыми). Лимфоциты, становящиеся в тимусе коммитированными под влиянием определенных факторов роста (табл. 18.8), называют тимус-зависимыми или Т-лимфоцитами. В- и Т-лимфоциты переносятся кровью от первичных к вторичным лимфоидным органам- лимфатическим узлам и селезенке. При первом контакте с антигеном они пролиферируют и дифференцируются, превращаясь в иммунокомпетентные клетки (плазматические клетки, Т-эффекторы).

Система B-клеток. Около 15% лимфоцитов крови составляют В-лимфоциты, ответственные за гуморальный иммунный ответ. В их клеточных мембранах «заякорены» иммуноглобулины (в основном IgD и мономеры IgM), которые служат специфическими рецепторами для антигенов. При первом контакте с антигеном (сенсибилизации) некоторые B-лимфоциты трансформируются в плазматические клетки и начинают вырабатывать специ-

ГЛАВА 18. ФУНКЦИЯ КРОВИ 441

 

Рис. 18.15.Схема образования Т- и B-лимфоцитов и их участия в клеточном и гуморальном иммунитете

фические для данного антигена иммуноглобулины, выделяющиеся во внеклеточную среду {гуморальные антитела). Активация B-лимфоцитов антигеном происходит только в присутствии определенных регуляторных тканевых гормонов; одни из таких гормонов секретируются Т-лимфоцитами (лимфокины из Т-хелперов; см. ниже), другие-макрофагами

 

Таблица 18.8.Специфические гемопоэтические факторы роста
Название	Происхождение	Клетки-мишени
Тимозин	Тимус	Предшественники
Тимопоэтин	Тимус	Т-лимфоцитов (+)
Спленин	Селезенка	Предшественники В-лимфоцитов (—)
Интерлейкин-1	Макрофаги	Лимфоциты и их предшественники
Интерлейкин-2	Т-индукторы	Т-лимфоциты
Интерлейкин-3	Т-лимфокиновые клетки (моноциты?)	Гемопоэтические стволовые клетки
Факторы роста
В-клеток	Т-хелперы	В-лимфоциты
КСФ (колониестимулирующие факторы)	Лимфоциты, макрофаги и т.д.	Предшественники моноцитов и гранулоцитов
Эритропоэтин	Почки, печень (макрофаги?)	Предшественники эритроцитов
Тромбопоэтин	Почки	Предшественники мегакариоцитов

(монокины, например интерлейкин-1) (табл. 18.8). Плазматические клетки не циркулируют в крови, но в течение 2-3 сут (время их жизни) мигрируют в ткани.

Другие активированные антигеном В-лимфоциты превращаются в B-клетки памяти, обладающие длительным сроком существования и способные к размножению. В отличие от плазматических клеток клетки иммунной памяти сохраняют иммуноглобулины на своих мембранах. Все дочерние клетки одного активированного антигеном лимфоцита, в том числе и B-клетки памяти, синтезируют антитела, специфичные именно к данному антигену (моноклональные антитела). Таким образом, способность системы B-клеток к «запоминанию» обусловлена увеличением количества антиген-специфичных клеток памяти.

Система Т-клеток. К Т-лимфоцитам относятся около 70-80% всех лимфоцитов крови. Они ответственны за клеточный иммунный ответ. Т-лимфоциты не циркулируют в крови и лимфе постоянно: периодически они в течение некоторого времени пребывают во вторичных лимфоидных органах. После активации антигеном эти клетки пролиферируют и превращаются в Т-эффекторы или в долгоживущие Т-клетки памяти.

По свойствам поверхности можно выделить две субпопуляции Т-эффекторов-Т4- и Т8-клетки. Эти субпопуляции в свою очередь также подразделяют

442 ЧАСТЬ V. КРОВЬ И СИСТЕМА КРОВООБРАЩЕНИЯ

на группы на основе функциональных критериев [34]. К Т-клеткам, представляющим в основном Т4-ТИП, относятся: Т-лимфокиновые клетки, выделяющие лимфокины (гормоноподобные вещества, активирующие другие клетки организма, такие как макрофаги и гемопоэтические стволовые клетки); Т-хелперы/индукторы, секретирующие интерлейкин-2 (лимфокин, способствующий дифференциации дополнительных Т-клеток); Т-хелперы, высвобождающие так называемые факторы роста В-клеток (эти факторы способствуют дифференцировке B-лимфоцитов в антителопродуцирующие плазматические клетки). Лимфоциты, относящиеся преимущественно к Т8-типу,-это Т-киллеры, уничтожающие клетки, несущие антиген, и Т-супрессоры, тормозящие активность В- и Т-лимфоцитов и предупреждающие тем самым чрезмерные иммунные реакции. Таким образом, система Т-клеток регулирует функции клеток других типов, ответственных за иммунитет, в частности В-лимфоцитов (рис. 18.15;табл. 18.8).

Долгоживущие клетки Т-памяти циркулируют в крови и в определенных случаях могут распознавать антиген даже спустя годы после первого контакта. При повторном контакте с этим антигеном они инициируют вторичную реакцию, в ходе которой пролиферируют более интенсивно, чем при первичном ответе; в результате быстро образуется большое число Т-эффекторов.

В отличие от B-лимфоцитов Т-лимфоциты не несут обычного набора мембраносвязанных иммуноглобулинов. Вместо этого их рецептор антигенов (рецептор ТЗ/Т-клеток) состоит из антиген-специфического димерного гликопротеина (Т4- или Т8-гликопротеин) и трех антиген-неспецифических, т.е. одинаковых у всех Т-клеток, белков (ТЗ-белки) [39].

Т-клетки могут связывать антигены лишь в том случае, если последние ассоциированы с определенными антигенными структурами, расположенными на поверхности всех содержащих ядро клеток организма [11, 17]. Эти антигенные структуры называют главным комплексом гистосовместимости, сокращенно МНС, от англ. major histocompatibility complex (синонимы-трансплантационные антигены, лейкоцитарные антигены человека, или HLA, от англ. /штап /eukocyte antigens). Так, когда макрофаг презентирует Т-лимфоциту чужеродный агент (патоген), лимфоцит распознает этот агент в комплексе с антигеном гистосовместимости на поверхности макрофага. Набор антигенов гистосовместимости детерминирован генетически и различается у разных индивидов. Антигены гистосовместимости играют важную роль в развитии иммунологической толерантности, а также участвуют в реакциях отторжения пересаженных органов.

Перед операцией по пересадке органа исследуют набор антигенов гистосовместимости донора и реципиента с целью установить их антигенное сходство. Для этого обычно используют лейкоциты, так как их легко получить.

На долю нулевых клеток приходится 10% лимфоцитов крови. К ним относятся те лимфоциты, которые на

основании поверхностных свойств нельзя с определенностью отнести ни к В-, ни к Т-системе. Часть этих клеток представляет собой гемопоэтические клетки-предшественники, попавшие в кровоток из костного мозга. Кроме того, к ним относятся К-клетки (клетки-киллеры). К-лимфоциты несут рецепторы для Fc-компонента IgG (см. ниже) и уничтожают клетки, несущие данные иммуноглобулины. Таким образом, иммунная атака со стороны К-клеток является антиген- зависимой, но не антиген-специфичной; следовательно, их нельзя рассматривать как составные части специфической иммунной системы в строгом смысле слова. Активность К-клеток в отличие от Т-киллеров не связана с главным комплексом гистосовместимости. К цитотоксическим нулевым клеткам относятся также естественные клетки-киллеры (ЕКК) [7]. Реакции, в которых участвуют активированные ЕКК, не зависят от антигенов и антител; особенно эффективно ЕКК действуют на. опухолевые клетки.

Гуморальные и клеточные иммунные ответы.

При иммунном ответе обычно действуют механизмы как гуморального, так и клеточного иммунитета, но в разной степени. Так, при кори преобладает гуморальный ответ, а при контактной аллергии или реакциях отторжения-клеточный.

Как в гуморальной, так и в клеточной системе вторичные реакции,возникающие при повторном контакте с тем или иным антигеном, протекают быстрее и интенсивнее, чем первичные. Концентрация в крови иммуноглобулина к индуцирующему антигену резко возрастает (рис. 18.16). Поскольку гуморальный иммунный ответ быстрее клеточного, его называют также немедленной иммунологической реакцией. К этой категории ответов относятся многие реакции гиперчувствительности, например аллергические ответы на лекарства или пыльцу (сенная лихорадка), аллергические формы бронхиальной астмы и осложнения при переливании крови в случае несовместимости крови донора и реципиента.

Хотя клеточный иммунный ответ также развивается сравнительно быстро, достигая максимума примерно за 48 ч, его называют отложенным от-

 

Рис. 18.16.Содержание иммуноглобулинов в сыворотке крови при первичном и вторичном иммунных ответах (по [11] с изменениями)

ГЛАВА 18. ФУНКЦИЯ КРОВИ 443

ветом (по сравнению с более быстрым гуморальным ответом). К реакциям этого типа относятся многие виды так называемой контактной аллергии (например, состояния, возникающие у многих людей при воздействии на кожу некоторых синтетических веществ, кожи, дубленной солями хрома, и ювелирных изделий, содержащих никель). При этих состояниях возникают покраснение кожи, волдыри и усиленная секреция слизистых.

В младенческом возрасте иммунитет обеспечивается клеточной системой, имеющейся уже в момент рождения. Гуморальные механизмы становятся эффективными лишь спустя несколько недель или месяцев после рождения. Иммуноглобулины класса IgG, обнаруживаемые у новорожденных, передаются от матери через плаценту. Лишь начиная со второго месяца жизни, когда у ребенка появляются плазматические клетки, существенно повышается продукция иммуноглобулинов.

Антигены -это потенциально болезнетворные вещества (патогены, белки других видов животных, инертные соединения), которые при попадании в организм вызывают образование специфических нейтрализующих их антител. Антигены состоят из неспецифической крупной молекулы-носителя (полисахарида, белка или липида с мол. массой более 10000) и структурных компонентов -детерминант,локализованных на поверхности молекулы и определяющих ее серологическую специфичность. Чистые липоиды обычно не обладают иммуногенным действием, а у нуклеиновых кислот оно слабовыраженное. Макромолекулярный антиген может нести несколько детерминант. Детерминанты, отделенные от носителя, называются гаптенами. Гаптены способны реагировать с соответствующими (гомологичными) антителами, но не инициируют синтез новых антител.

Антигены могут поступать в организм через слизистые или прочие оболочки, дыхательную систему и пищеварительный тракт. Первый контакт антигенов с лимфоцитами происходит в образованиях лимфоидной ткани (лимфатических узлах, миндалинах, селезенке и костном мозгу), где начинается размножение активированных антигеном клеток. Все дочерние клетки, произошедшие от одной сенсибилизированной иммунокомпетентной клетки, реагируют с одной и той же антигенной детерминантой, т.е. образуют клеточный клон. Было подсчитано, что в организме взрослого человека существуют клеточные клоны примерно к 10⁶ различным антигенным детерминантам.

Антитела -это специфические соединения, образующиеся при реакции организма на внедрение антигенов. На молекулах антител имеются участки связывания антигенов; их конфигурация такова, что трехмерные антигенные детерминанты «подходят» к ним, как ключ к замку.

Антитела называют также иммуноглобулинами (Ig). Они представляют собой гликопротеины с мол. массой от 150000 до 1000000. В простейшем случае они состоят из четырех цепей: двух одинаковых тяжелых цепей (Я; мол. масса 50000) и двух одинаковых легких цепей (L; мол. масса 25000). Каждая цепь в свою очередь состоит из доменов (мол. масса 12 500), соединенных дисульфидными мостиками (рис. 18.17). Все четыре цепи образуют симметричную Y-образную структуру. N-концевые участки Ни L-цепей представляют собой антиген-связывающие фрагменты (Fab). Посредством гибкого участка«шарнира» - они соединены с фрагментом Fc, способным кристаллизоваться. Последний не участвует в связывании антигенов, но может реагировать с макрофагами, лимфоцитами и факторами комплемента (см. ниже). Аминокислотная последовательность N-концевого домена Fab-фрагмента является антигенспецифичной и называется вариабельной (V) областью. С этой областью связана константная (С) область, состоящая из одного домена L-цепи (CJ и трех-четырех доменов Η-цепи (С_Н1_₄.). С_ь-домены могут относиться к типу φ или λ, а С_н-домены-к одному из пяти типов - γ, μ, α, ε или δ. Эти типы доменов различаются по аминокислотной последовательности и содержанию углеводов. В зависимости от типа С_н-доменов иммуноглобулины относятся к одному из пяти классов (табл. 18.9).

IgG преобладают в плазме крови (буква G обозначает не один иммуноглобулин, а большое число поликлональных антител, сходных по структуре). IgG активируют систему комплемента (см. ниже) и связываются с некоторыми антигенами поверхности клеток, делая тем самым эти клетки более доступными для фагоцитоза (опсонизация). Поскольку IgG-это сравнительно мелкие мономерные молекулы, они могут проникать через плацентарный барьер из крови матери в кровь плода. Поскольку до рождения существенной продукции антител не происходит (для этого требуется контакт с чужеродными веществами), IgG матери служат

 

Рис. 18.17.Основная структура молекулы иммуноглобулина (IgG) (по [7, 11] с изменениями)

444 ЧАСТЬ V КРОВЬ И СИСТЕМА КРОВООБРАЩЕНИЯ

 

 

 

Таблица 18.9. Классификация и структура иммуноглобулинов человека (по [7, 11. 17])
Класс Ig	Структура	Мол. масса, (х10—3)	Тип тяжелой цепи	Функция i антител	Активация	комплемента	Проникновение через плаценту
классический механизм	альтернативный механизм
IgG	Мономер			Опсонизация	+	+	+
IgM	Пентамер			Нейтрализация, агглютинация	+	+	—
IgA	В плазме мономер			Нейтрализация	—	+	—
	В секретах димер
IgE	Мономер			Связывание с крупными клетками и базофильными гранулоцитами
IgD	Мономер			Компонент мембраны В-лимфоцитов

важным механизмом защиты новорожденного от инфекций.

IgM -это самые крупные антитела. Они состоят из пяти одинаковых субъединиц, соединенных дисульфидными мостиками. IgM способны нейтрализовыватъ инородные частицы и благодаря наличию множественных участков связывания вызывать агглютинацию клеток. К IgM принадлежат антитела системы групп крови АВО, холодовые агглютинины и ревматические факторы.

IgA могут представлять собой как мономеры, так и полимеры. Эти иммуноглобулины содержатся в слюне и секретах пищеварительного тракта. Они отвечают за местную защитную реакцию против антигенов, контактирующих со слизистыми оболочками.

Мономерные иммуноглобулины IgD и IgE присутствуют в плазме в очень низких концентрациях. Возможно, они функционируют как связанные с клетками рецепторы антигенов. За счет Fc-фрагментов IgE соединяются со специальными рецепторами на поверхности базофильных гранулоцитов и тучных клеток. Когда IgE встречается с соответствующим антигеном, клетка-носитель этого иммуноглобулина секретирует гистамин и другие вазоактивные вещества, вызывающие аллергическую реакцию. IgD образуются в В-лимфоцитах и остаются прикрепленными на их поверхности. О физиологической роли IgD известно сравнительно мало.

В последние годы стали проясняться некоторые механизмы генной регуляции синтеза иммуноглобулинов [31]. Как уже указывалось, каждая плазматическая клетка производит антитела, специфичные к одному антигену. В то же время организм способен вырабатывать антитела к тысячам различных антигенов, и, кроме того, к одному и тому же антигену могут продуцироваться моноклональные антитела различных классов. Существенный шаг вперед в объяснении этих фактов был сделан тогда, когда было обнаружено, что сегменты генов, кодирующих Ни L-цепи иммуноглобулинов, в предшественниках лимфоцитов вначале «разбросаны» по хромосоме, т. е. пространст-

венно разделены. Для каждой V-области исходно существует очень много (по меньшей мере 10³) различных генных сегментов. Благодаря этому стволовая клетка обладает возможностями для синтеза множества различных антител. В ходе ее дифференцировки в унипотентную В-клетку один из генных сегментов для V-области случайным образом (т.е. без влияния антигена на его отбор из ряда других) присоединяется к генному сегменту для С-области. Лишь после соединения генных компонентов V и С клетка приобретает способность к продукции антител. Поскольку и Н-, и L-цепи антител имеют свои V-области, участвующие в связывании антигена, числом возможных комбинаций обеспечивается синтез по меньшей мере 10⁶ специфичностей антител. При таком огромном разнообразии возможностей антиген вызывает пролиферацию именно тех B-лимфоцитов, которые распознают данный антиген (рис. 18.18).

Поскольку образование набора специфических антител не зависит от антигена, некоторые из этих антител исходно направлены против компонентов собственного организма. Однако в норме такие антитела не вызывают ни гуморальных, ни клеточных аутоиммунных реакций; это называется иммунологической толерантностью. Такая способность отличать «свое» от «чужого» формируется до рождения. Очевидно, активность аутоиммунных клеточных клонов подавляется Т-супрессорами.

Тот факт, что B-клетка способна синтезировать антитела, относящиеся к различным классам иммуноглобулинов, но обладающие одинаковой специфичностью, объясняется двойными комбинациями генных сегментов. Каждый V-сегмент, отвечающий за синтез вариабельного участка Η-цепи, вначале соединяется с сегментом С_μ-гена (синтез IgM), а затем с сегментом С_у-гена (синтез IgG) или сегментом гена С_а (синтез IgA).

Реакция антиген-антитело. Реакция между антигеном и антителом приводит к образованию комплекса антиген-антитело; в принципе эта реакция обратима. В некоторых случаях связывания антигена антителом уже достаточно для обезвреживания антигена (нейтрализация; в качестве примера можно привести обезвреживание столбнячного анатоксина). Сродство антител к соответствующим им антигенам может быть различным; в антисыворотке

ГЛАВА 18. ФУНКЦИЯ КРОВИ 445

 

Рис. 18.18.Схема дифференцировки стволовой лимфоидной клетки (обладающей способностью вырабатывать различные антитела) для образования плазматических клеток, выделяющих лишь один тип специфических антител. В процессе дифференцировки стволовой клетки в B-клетку один из многих генных сегментов для вариабельной области (V) переносится к определенному генному сегменту для константной области (С). Соответствующее антитело встраивается в мембрану коммитированной B-клетки в качестве рецептора. Антиген стимулирует B-клетки, несущие соответствующий рецептор (здесь-№ 363), вызывая их пролиферацию; так образуются B-клетки памяти и плазматические клетки. Если генный сегмент V в дальнейшем будет перенесен к другому генному сегменту С, то будут образовываться уже другие антитела (по [31] с изменениями)

против того или иного антигена всегда содержится смесь многих молекул антител с различным сродством к нему. Антигены со сходными, но не идентичными детерминантами иногда реагируют с одними и теми же антителами, но с различным сродством (перекрестные реакции).

Если в молекуле антигена имеются несколько детерминант с одинаковой антигенной специфичностью, то молекулярные агрегаты, образующиеся в присутствии специфических антител, могут становиться настолько крупными, что комплексы антиген-антитело уже не могут оставаться в растворе и выпадают в осадок; происходит преципитация. Вдиагностике преципитацию применяют для определения природы антигенов и специфичности антител, например при использовании методов диффузии в агаре и радиальной диффузии или иммуноэлектрофореза.

В реакциях антител с антигенами, представляющими собой частицы или клетки (частицы крови, бактерии), также могут образовываться крупные агрегаты, иногда видимые невооруженным глазом. Подобные реакции агглютинации («склеивания») используют для определения групп крови, идентификации бактерий, а также антител против бактериальных белков (например, туберкулезных

бактерий) и гормонов в крови и моче (например, гормона роста). При этом на основании серологических свойств различают полные и неполные антитела. Так, соответствующие полные антитела (обычно принадлежащие к классу IgM) непосредственно вызывают агглютинацию эритроцитов, тогда как неполные антитела (преимущественно класса IgG) реагируют с расположенными на их поверхности антигенами, но в силу своих небольших размеров не могут образовывать между этими клетками мостики, обеспечивающие их агглютинацию. Антигены, соединенные со специфическими участками связывания неполных антител, уже не могут реагировать с полными антителами, поэтому неполные антитела называют также блокирующими.

Однако агглютинацию эритроцитов, антигенные детерминанты которых заняты неполными антителами, все же можно вызвать, добавив к ним так называемые гетерологичные антитела против иммуноглобулина человека. Эти антитела могут реагировать с неполными антителами, связанными с эритроцитами, образуя мостики между эритроцитами и вызывая их агглютинацию (рис. 18.19). Подобные реакции используют в серологической диагностике групп крови, например при постановке

446 ЧАСТЬ V. КРОВЬ И СИСТЕМА КРОВООБРАЩЕНИЯ

 

Рис. 18.19.Выявление неполных (неагглютинирующих) антител путем добавления антисыворотки, специфичной к γ-глобул и ну человека [13]

комплемента вырабатываются гепатоцитами, другие-клетками эпителия кишечника или макрофагами. В случае инфекции скорость их образования существенно возрастает за несколько дней. Начальную активацию системы комплемента вызывают комплексы антиген-антитело и бактериальные агенты.

Различают так называемый классический и альтернативный механизмы (пути) активации комплемента (рис. 18.20), которые были открыты один за другим. Первый фактор классического пути, С1, представляет собой сложную структуру, состоящую из трех белков (Clq, Clr и С1s). Другие факторы комплемента также обозначают буквами «С» и арабскими цифрами в порядке их активации (С/, С2, СЗ, С4, С5, Сб, С7, С8, С9). Активированный фактор обозначают с использованием горизонтальной черточки над цифрой (например, C1). Для активации комплемента по альтернативному пути требуется кроме прочих факторов плазменный белок пропердин. При активации факторы комплемента расщепляются на мелкие и крупные фрагменты. Крупные фрагменты, обычно обозначаемые буквой «b», обладают двумя основными свойствами: они могут связываться с клеточными мембранами и активировать следующий фактор в каскадной реакции комплемента. Мелкие пептиды, обозначаемые обычно буквой «а», обладают хемотаксическим действием и способностью повышать проницаемость мембран; кроме того, они активируют гранулоциты и макрофаги и вызывают воспалительные реакции. При расщеплении промежуточных факторов комплемента высвобождаются вещества, вызывающие иммунную адгезию (агрегацию чужеродных

 

теста Кумбса для выявления изоашпител, не обнаруживаемых иными способами (изоантитела не реагируют с антигеном, присутствующим на клетках или в жидких средах организма, где они вырабатываются, но связываются с аналогичными антигенами других индивидов).