Клиническая картина.
1. Начальная стадия. Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз в крови до 40-50%, общее количество лейкоцитов при этом колеблется около верхнего предела нормы. В дальнейшем лейкоцитоз нарастает, но не превышает 40-50х109/л. Показатели красной крови, гранулоцитов, тромбоцитов нормальные или изменены незначительно. Лимфатические узлы в начале заболевания почти нормальных размеров, однако, характерно их увеличение при различных инфекциях, а после ликвидации воспалительного процесса вновь сокращение до исходной величины (лимфаденит опухолевого лимфоузла). Печень, селезенка не увеличены. Признаков интоксикации нет. Катаральные заболевания не учащены. В этой стадии противоопухолевая терапия, как правило, не нужна. 2. Развернутая стадия (моноклоновая, доброкачественная). В эту стадию все опухолевые клетки относятся к одному первично образованному му-гантному клону, сохраняющему способность к дифференцировке. Характерно постепенное увеличение лимфатических узлов, обычно в первую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяется на средостение, брюшную полость, паховую область. Размеры лимфоузлов различные - от горошины до куриного яйца, консистенция эластическая, они не спаяны с кожей и друг с другом. Развиваются гепато- и спленомегалия. Появляются повышенная утомляемость, слабость, потливость, лихорадка, снижается работоспособность, теряется масса тела. Характерна повышенная склонность к инфекционно-воспалительным заболеваниям. Возможно развитие цитолитических кризов (гемолиз, тромбоцитопения, агранулоцитоз). В периферической крови: - лейкоцитоз (вне связи с инфекцией!) более 40-50х109/л; - лимфоцитоз до 80-90%; - могут определяться единичные пролимфоциты и лимфобласты; - анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения; - ускорение СОЭ; - тени (клетки) Боткина-Гумпрехта - полуразрушенные ядра лимфоцитов, образующиеся в процессе приготовления мазка, в жидкой крови их нет. В пунктате костного мозга - увеличение лимфоцитов более 30%. В трепанобиоптате - диффузная или диффузно-интерстициальная лимфатическая гиперплазия. 3. Терминальная стадия (злокачественная, поликлоновая). Характеризуется возникновением вторичных мутаций и появлением субклонов с высокой пролиферативной активностью и низкой способностью к дифференцировке. Опухоль становится злокачественной. При ХЛЛ этой стадии может не быть на протяжении всей болезни. Возможны два варианта течения терминальной стадии: 1) Властный криз с появлением в периферической крови и костном мозге большого количества пролимфоцитов и лимфобластов и резким угнетением нормальных ростков кроветворения. 2) Саркомный рост в лимфатическом узле или коже (синдром Рихтера). Наблюдается при ХЛЛ значительно чаще, чем властный криз. При этом пораженные лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают каменистую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром, не свойственные развернутой стадии ХЛЛ. Нередко возникает лихорадка. Осложнения терминальной стадии ХЛЛ: 1. Цитопении. Причины: 1) повышенное содержание неопухолевых Т-клеток, особенно Т-супрессоров, что может привести к подавлению пролиферации клеток-предшественниц эритропоэза, а возможно, и общей клетки-предшественницы миелопоэза; 2) образование антител к кроветворным клеткам, созревающим клеткам костного мозга или зрелым элементам крови и костного мозга - аутоиммунные кризы; аутоиммунные цитолитические кризы лежат в основе гемолитических анемий, внезапных тромбоцитопений (частого осложнения ХЛЛ) и исчезновения из крови нейтрофилов; 3) киллерные свойства собственно лейкозных клеток. 2. Гипоиммуноглобулинемия. Обусловлена нарушением взаимодействия Т- и В-лимфоцитов, повышенным содержанием Т-супрессоров, неспособностью лейкозных В-лимфоцитов отвечать на регуляторные цитокины, вырабатываемые нормальными Т-лимфоцитами и т.д. Могут быть снижены одновременно Ig А, С и М или лишь некоторые из них. В сомнительных диагностических ситуациях при невысоком лимфоцитозе снижение уровня нормальных Ig может свидетельствовать в пользу лимфо-пролиферативного процесса. Вместе с тем возможна типичная картина ХЛЛ при нормальном уровне Ig в сыворотке крови. 3. Инфекционные осложнения. Являются причиной смерти около 85% больных. Склонность к инфекционным осложнениям не всегда параллельна гипоиммуноглобулинемии. 4. Гипертермия. Может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса или возникновением инфекции, прежде всего, туберкулезной. Туберкулезная инфильтрация легких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда, не говоря уже о невыявляемом рентгенологически туберкулезном бронхадените. 5. Тяжелая почечная недостаточность вследствие инфильтрации паренхимы почек опухолевыми клетками. Внезапная анурия всегда должна наводить на мысль о развитии такого осложнения. Если все остальные причины поражения почек исключены, а почки по данным УЗИ существенно увеличены, то следует провести облучение (суммарная доза около 40 Гр), которое быстро устраняет анурию. Причины смерти больных ХЛЛ: тяжелые инфекционные осложнения, нарастающее истощение, цитопенические осложнения с геморрагическим синдромом, анемия, саркомный рост. Диагностические критерии ХЛЛ: 1. Стабильный (месяцами) абсолютный лимфоцитоз в крови. 2. Более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга. 3. Диффузная или диффузно-интерстициальная лимфатическая гиперплазия в трепанате костного мозга. 4. Увеличение лимфатических узлов и селезенки (не абсолютно обязательный признак ХЛЛ). Гистологически в них выявляются на фоне диффузной пролиферации лимфоцитов своеобразные поля просветлений - разреженность (псевдофолликулярный тип роста). Формы ХЛЛ: 1. Доброкачественная форма. Лейкоцитоз и лимфоцитоз нарастают очень медленно (заметно лишь через 2-3 года), лейкоцитоз редко превышает 20-30хЮ9/л. Лимфоузлы, селезенка нормальных размеров либо незначительно увеличены (чаще шейные узлы); консистенция их эластическая. Величина узлов не меняется годами. 2. Прогрессирующая форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее самочувствие, размеры лимфоузлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам. Лейкоцитоз может достигать 100-200х109/л и выше. Первыми обычно увеличиваются шейные и надключичные лимфоузлы, затем - подмышечные; консистенция их тестоватая. Селезенка вначале не пальпируется или незначительно увеличена, в дальнейшем ее размеры растут. 3. Абдоминальная форма. Характеризуется общими для ХЛЛ признаками, но картина крови на протяжении месяцев меняется очень медленно, а рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной полости. Могут незначительно увеличиваться лимфоузлы шеи и других групп. Иногда в процесс вовлекается селезенка. 4. Селезеночная форма. Лимфоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная. Лимфоузлы нормальные или умеренная лимфоаденопатия. 5. Опухолевая форма. Характерны очень большие лимфоузлы, образующие плотные конгломераты. Первыми увеличиваются шейные и подмышечные лимфоузлы. Часто резко увеличены глоточные миндалины. Затем растут паховые, забрюшинные узлы, селезенка. Лейкоцитоз, как правило, невысокий (до 50x109/л), нарастает в течение недель или месяцев. Без лечения болезнь быстро прогрессирует. 6. Костномозговая форма. Встречается очень редко. Характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы и селезенка, как правило, не увеличены. 7. Пролимфоцитарная форма. В анализах крови - невысокий лейкоцитоз, •лимфоцитоз. В мазке крови преобладают пролимфоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфоаденопатия умеренная. Пролимфоцитарная форма В-ХЛЛ иногда сопровождается моноклональной секрецией (обычно - IgМ). Т-клеточная форма составляет 1,5-5% всех случаев ХЛЛ. Субстрат опухоли в этом случае составляют Т-лимфоциты. Характерной особенностью этого варианта является поражение кожи. Кроме того, наблюдаются лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки, поражение ЦНС. Лечение. При доброкачественной форме ХЛЛ, а также прогрессирующей форме в начале заболевания при отсутствии клинических проявлений, интоксикации, значительного подъема уровня лейкоцитов (50-100х109/л) цитостатическая терапия не проводится. В остальных случаях первоначально применяется один из вариантов монотерапии: 1. При сравнительно быстром росте числа лейкоцитов на фоне умеренной лимфоаденопатии назначается лейкеран - 4-10 мг 1 р/день. Критерий эффективности терапии - снижение лейкоцитоза до 20-50x109/л при исчезновении или выраженном уменьшении признаков интоксикации. Далее - поддерживающая терапия - 4-8 мг через день. 2. При выраженной лимфоаденопатии на фоне умеренного лейкоцитоза назначается циклофосфан (эндоксан) - 200-400 мг внутрь 1 р/день. Критерий эффективности терапии - уменьшение и стабилизация размеров лимфоузлов; при этом ставить задачу полной нормализации их величины не следует, хотя изредка в отдельных группах лимфоузлов это возможно. Поддерживающая терапия - 200-300-400 мг внутрь 1 р/день через день в течение 10 дней (5 приемов). Затем - 2-недельный, реже 4-недельный перерыв. Далее - повторный курс. Полихимиотерапия проводится в следующих случаях: - быстрое нарастание лейкоцитоза; - выраженная интоксикация при незначительном увеличении лимфоузлов и селезенки; - быстрое увеличение лимфоузлов, селезенки; - костномозговая и опухолевая формы ХЛЛ. Используются программы полихимиотерапии, основанные на комбинировании флударабина, митоксантрона и циклофосфана: флударабин+циклофосфан, флударабин+митоксантрон или флударабин+митоксантрон+циклофосфан (наиболее эффективная схема). Осложнения: агранулоцитоз (48%), пневмония и сепсис (25%), лихорадка (25%). При резистентное к флударабину применяются: 1. Кладрибин. Схема лечения включает одновременное применение циклофосфамида (1 г/м2/сут в/в) и преднизолона (100мг/м2/сут внутрь в течение 5 дней). Проводится 6 курсов терапии циклофосфаном и преднизолоном. Следом за 2-м из них вводится кладрибин (5 мг/м2/сут в течение 5 дней). 2. Моноклональные антитела: Мабтера - химерные антитела против поверхностного В-клеточного антигена СЭ20 (ритуксимаб). Применяется в дозе 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю в течение 4-х недель. Антитела Саmpthа-1Н (аnti-СD52) в монотерапии или в комбинации с мабтерой. Лечение моноклональными антителами требует раннего профилактического назначения антибактериальной терапии в связи с развитием глубокого иммунодефицита. При костномозговой форме применяется курсовая полихимиотерапия по программе VАМР. В лечении опухолевой формы используются программы СОР или СНОР (обычно 6-8 курсов). Далее назначается поддерживающая терапия, которая может длиться многие годы. Чаще это прерывистый прием циклофосфана. Могут также проводиться курсы: флударабин+циклофосфан или флударабин+циклофосфан+митоксантрон. У молодых пациентов с плохим прогнозом возможно применение ауто- и аллогенной трансплантации. После аутотрансплантаций полная ремиссия достигается в 80% случаев, а 4-летняя общая выживаемость колеблется в пределах 50-80%. Аллогенная трансплантация характеризуется высокой легальностью (25-50%), главным образом связанной с реакцией трансплантат против хозяина.
|