Клиническая картина.

1. Начальная стадия. Многие годы может отмечаться лишь лимфоцитоз в крови до 40-50%, общее количество лейкоцитов при этом колеблется около верхнего предела нормы. В дальнейшем лейкоцитоз нарастает, но не превышает 40-50х109/л. Показатели красной крови, гранулоцитов, тромбоцитов нор­мальные или изменены незначительно.

Лимфатические узлы в начале заболевания почти нормальных размеров, однако, характерно их увеличение при различных инфекциях, а после ликви­дации воспалительного процесса вновь сокращение до исходной величины (лимфаденит опухолевого лимфоузла). Печень, селезенка не увеличены. Признаков интоксикации нет. Катаральные заболевания не учащены. В этой ста­дии противоопухолевая терапия, как правило, не нужна.

2. Развернутая стадия (моноклоновая, доброкачественная). В эту ста­дию все опухолевые клетки относятся к одному первично образованному му-гантному клону, сохраняющему способность к дифференцировке.

Характерно постепенное увеличение лимфатических узлов, обычно в пер­вую очередь на шее, в подмышечных впадинах, затем процесс распространяет­ся на средостение, брюшную полость, паховую область. Размеры лимфоузлов различные - от горошины до куриного яйца, консистенция эластическая, они не спаяны с кожей и друг с другом. Развиваются гепато- и спленомегалия. Появ­ляются повышенная утомляемость, слабость, потливость, лихорадка, снижа­ется работоспособность, теряется масса тела. Характерна повышенная склонность к инфекционно-воспалительным заболеваниям. Возможно разви­тие цитолитических кризов (гемолиз, тромбоцитопения, агранулоцитоз).

В периферической крови:

- лейкоцитоз (вне связи с инфекцией!) более 40-50х109/л;

- лимфоцитоз до 80-90%;

- могут определяться единичные пролимфоциты и лимфобласты;

- анемия, гранулоцитопения, тромбоцитопения;

- ускорение СОЭ;

- тени (клетки) Боткина-Гумпрехта - полуразрушенные ядра лимфоци­тов, образующиеся в процессе приготовления мазка, в жидкой крови их нет.

В пунктате костного мозга - увеличение лимфоцитов более 30%.

В трепанобиоптате - диффузная или диффузно-интерстициальная лим­фатическая гиперплазия.

3. Терминальная стадия (злокачественная, поликлоновая). Характери­зуется возникновением вторичных мутаций и появлением субклонов с высокой пролиферативной активностью и низкой способностью к дифференцировке. Опухоль становится злокачественной. При ХЛЛ этой стадии может не быть на протяжении всей болезни. Возможны два варианта течения терминальной ста­дии:

1) Властный криз с появлением в периферической крови и костном мозге большого количества пролимфоцитов и лимфобластов и резким угнете­нием нормальных ростков кроветворения.

2) Саркомный рост в лимфатическом узле или коже (синдром Рихтера). Наблюдается при ХЛЛ значительно чаще, чем властный криз. При этом по­раженные лимфатические узлы начинают быстро расти, приобретают камени­стую плотность, инфильтрируют и сдавливают соседние ткани, вызывая отек и болевой синдром, не свойственные развернутой стадии ХЛЛ. Не­редко возникает лихорадка.

Осложнения терминальной стадии ХЛЛ:

1. Цитопении. Причины: 1) повышенное содержание неопухолевых Т-клеток, особенно Т-супрессоров, что может привести к подавлению пролифе­рации клеток-предшественниц эритропоэза, а возможно, и общей клетки-предшественницы миелопоэза;

2) образование антител к кроветворным клеткам, созревающим клеткам костного мозга или зрелым элементам крови и костного мозга - аутоиммун­ные кризы; аутоиммунные цитолитические кризы лежат в основе гемолитиче­ских анемий, внезапных тромбоцитопений (частого осложнения ХЛЛ) и исчез­новения из крови нейтрофилов;

3) киллерные свойства собственно лейкозных клеток.

2. Гипоиммуноглобулинемия. Обусловлена нарушением взаимодейст­вия Т- и В-лимфоцитов, повышенным содержанием Т-супрессоров, неспособ­ностью лейкозных В-лимфоцитов отвечать на регуляторные цитокины, выра­батываемые нормальными Т-лимфоцитами и т.д. Могут быть снижены одно­временно Ig А, С и М или лишь некоторые из них.

В сомнительных диагностических ситуациях при невысоком лимфоцитозе снижение уровня нормальных Ig может свидетельствовать в пользу лимфо-пролиферативного процесса. Вместе с тем возможна типичная картина ХЛЛ при нормальном уровне Ig в сыворотке крови.

3. Инфекционные осложнения. Являются причиной смерти около 85% больных. Склонность к инфекционным осложнениям не всегда парал­лельна гипоиммуноглобулинемии.

4. Гипертермия. Может быть обусловлена саркомной трансформацией процесса или возникновением инфекции, прежде всего, туберкулезной. Ту­беркулезная инфильтрация легких при гранулоцитопении рентгенологически выявляется не всегда, не говоря уже о невыявляемом рентгенологически туберкулезном бронхадените.

5. Тяжелая почечная недостаточность вследствие инфильтрации паренхимы почек опухолевыми клетками. Внезапная анурия всегда должна наводить на мысль о развитии такого осложнения. Если все остальные причины поражения почек исключены, а почки по данным УЗИ существенно увеличены, то следует провести облучение (суммарная доза около 40 Гр), ко­торое быстро устраняет анурию.

Причины смерти больных ХЛЛ: тяжелые инфекционные осложне­ния, нарастающее истощение, цитопенические осложнения с геморрагиче­ским синдромом, анемия, саркомный рост.

Диагностические критерии ХЛЛ:

1. Стабильный (месяцами) абсолютный лимфоцитоз в крови.

2. Более 30% лимфоцитов в пунктате костного мозга.

3. Диффузная или диффузно-интерстициальная лимфатическая гипер­плазия в трепанате костного мозга.

4. Увеличение лимфатических узлов и селезенки (не абсолютно обя­зательный признак ХЛЛ). Гистологически в них выявляются на фоне диф­фузной пролиферации лимфоцитов своеобразные поля просветлений - раз­реженность (псевдофолликулярный тип роста).

Формы ХЛЛ:

1. Доброкачественная форма. Лейкоцитоз и лимфоцитоз нарастают очень медленно (заметно лишь через 2-3 года), лейкоцитоз редко превышает 20-30хЮ9/л. Лимфоузлы, селезенка нормальных размеров либо незначитель­но увеличены (чаще шейные узлы); консистенция их эластическая. Вели­чина узлов не меняется годами.

2. Прогрессирующая форма. Несмотря на сохраняющееся хорошее само­чувствие, размеры лимфоузлов и лейкоцитоз нарастают по месяцам. Лейко­цитоз может достигать 100-200х109/л и выше. Первыми обычно увеличива­ются шейные и надключичные лимфоузлы, затем - подмышечные; консистен­ция их тестоватая. Селезенка вначале не пальпируется или незначительно уве­личена, в дальнейшем ее размеры растут.

3. Абдоминальная форма. Характеризуется общими для ХЛЛ призна­ками, но картина крови на протяжении месяцев меняется очень медленно, а рост опухоли ограничен почти исключительно лимфоузлами брюшной по­лости. Могут незначительно увеличиваться лимфоузлы шеи и других групп. Иногда в процесс вовлекается селезенка.

4. Селезеночная форма. Лимфоцитоз нарастает на протяжении месяцев. Селезенка значительно увеличена, плотная. Лимфоузлы нормальные или уме­ренная лимфоаденопатия.

5. Опухолевая форма. Характерны очень большие лимфоузлы, образу­ющие плотные конгломераты. Первыми увеличиваются шейные и подмы­шечные лимфоузлы. Часто резко увеличены глоточные миндалины. Затем растут паховые, забрюшинные узлы, селезенка. Лейкоцитоз, как правило, не­высокий (до 50x109/л), нарастает в течение недель или месяцев. Без лечения болезнь быстро прогрессирует.

6. Костномозговая форма. Встречается очень редко. Характеризуется быстро прогрессирующей панцитопенией. Лимфоузлы и селезенка, как прави­ло, не увеличены.

7. Пролимфоцитарная форма. В анализах крови - невысокий лейкоцитоз, •лимфоцитоз. В мазке крови преобладают пролимфоциты. Селезенка обычно увеличена, лимфоаденопатия умеренная. Пролимфоцитарная форма В-ХЛЛ иногда сопровождается моноклональной секрецией (обычно - IgМ).

Т-клеточная форма составляет 1,5-5% всех случаев ХЛЛ. Субстрат опу­холи в этом случае составляют Т-лимфоциты. Характерной особенностью это­го варианта является поражение кожи. Кроме того, наблюдаются лимфаденопатия, увеличение печени и селезенки, поражение ЦНС.

Лечение. При доброкачественной форме ХЛЛ, а также прогрессирующей форме в начале заболевания при отсутствии клинических проявлений, инток­сикации, значительного подъема уровня лейкоцитов (50-100х10^9/л) цитостатическая терапия не проводится.

В остальных случаях первоначально применяется один из вариантов мо­нотерапии:

1. При сравнительно быстром росте числа лейкоцитов на фоне умеренной лимфоаденопатии назначается лейкеран - 4-10 мг 1 р/день. Критерий эффек­тивности терапии - снижение лейкоцитоза до 20-50x10^9/л при исчезновении или выраженном уменьшении признаков интоксикации. Далее - поддержи­вающая терапия - 4-8 мг через день.

2. При выраженной лимфоаденопатии на фоне умеренного лейкоцитоза назначается циклофосфан (эндоксан) - 200-400 мг внутрь 1 р/день. Крите­рий эффективности терапии - уменьшение и стабилизация размеров лимфо­узлов; при этом ставить задачу полной нормализации их величины не следу­ет, хотя изредка в отдельных группах лимфоузлов это возможно. Поддержи­вающая терапия - 200-300-400 мг внутрь 1 р/день через день в течение 10 дней (5 приемов). Затем - 2-недельный, реже 4-недельный перерыв. Далее - по­вторный курс.

Полихимиотерапия проводится в следующих случаях:

- быстрое нарастание лейкоцитоза;

- выраженная интоксикация при незначительном увеличении лимфоузлов и селезенки;

- быстрое увеличение лимфоузлов, селезенки;

- костномозговая и опухолевая формы ХЛЛ.

Используются программы полихимиотерапии, основанные на комбини­ровании флударабина, митоксантрона и циклофосфана:

флударабин+циклофосфан, флударабин+митоксантрон или

флударабин+митоксантрон+циклофосфан (наиболее эффективная схема).

Осложнения: агранулоцитоз (48%), пневмония и сепсис (25%), лихо­радка (25%).

При резистентное к флударабину применяются:

1. Кладрибин. Схема лечения включает одно­временное применение циклофосфамида (1 г/м²/сут в/в) и преднизолона (100мг/м²/сут внутрь в течение 5 дней). Проводится 6 курсов терапии циклофосфаном и преднизолоном. Следом за 2-м из них вводится кладрибин (5 мг/м²/сут в течение 5 дней).

2. Моноклональные антитела:

Мабтера - химерные антитела против поверхностного В-клеточного анти­гена СЭ20 (ритуксимаб). Применяется в дозе 375 мг/м2 в/в 1 раз в неделю в течение 4-х недель.

Антитела Саmpthа-1Н (аnti-СD52) в монотерапии или в комбинации с мабтерой.

Лечение моноклональными антителами требует раннего профилактиче­ского назначения антибактериальной терапии в связи с развитием глубокого иммунодефицита.

При костномозговой форме применяется курсовая полихимиотерапия по программе VАМР.

В лечении опухолевой формы используются программы СОР или СНОР (обычно 6-8 курсов). Далее назначается поддерживающая терапия, ко­торая может длиться многие годы. Чаще это прерывистый прием циклофосфа­на. Могут также проводиться курсы: флударабин+циклофосфан или флударабин+циклофосфан+митоксантрон.

У молодых пациентов с плохим прогнозом возможно применение ауто- и аллогенной трансплантации. После аутотрансплантаций полная ремиссия достигается в 80% случаев, а 4-летняя общая выживаемость колеблется в пределах 50-80%. Аллогенная трансплантация характеризуется высокой ле­гальностью (25-50%), главным образом связанной с реакцией трансплантат против хозяина.