Норадреналин

Медиатор норадреналин относится к катехоламинам — производным аминокислоты тирозина. Тирозин — одна из незаменимых аминокислот, которые мы получаем только с пищей. Цепочка химических превращений, ведущая к последовательному образованию трех катехоламинов — дофамина, норадреналина и адреналина, представлена ниже:

 

 

Рис. 3.28. Схема распределения в головном мозге нейронов, вырабатывающих норадреналин: 1 — голубое пятно моста; 2 — межножковое ядро среднего мозга; 3 — распределение аксонов по ЦНС

Ключевая и наиболее медленная стадия — превращение тирозина в L-ДОФА (диоксифенилаланин), где особое значение имеет регулирующий фермент тирозингидроксилаза.

Адреналин является гормоном надпочечников, а дофамин — медиатором ЦНС. Норадреналин играет важную роль в центральной и периферической нервной системе.

На периферии норадреналин является медиатором большинства постганглионарных симпатических синапсов. Воздействуя на внутренние органы, он конкурирует с эффектами ацетилхолина. В ЦНС норадреналин вырабатывается нейронами голубого пятна (мост) и межножкового ядра (средний мозг). Аксоны клеток этих небольших ядер в дальнейшем можно встретить в различных структурах головного и спинного мозга (рис. 3.28).

Синтез норадреналина осуществляется в пресинаптических окончаниях, затем он переносится в пустые везикулы и хранится до момента выброса. Выделяясь в синаптическую щель, норадреналин действует на постсинаптические рецепторы, которые неоднородны и подразделяются на два типа — альфа- и бета-адренорецепторы. Оба они являются метаботропными, но разница состоит в том, что альфа-адренорецепторы в качестве вторичных посредников используют инозитолтрифосфат (ИТФ), диацилглицерол (ДАТ) и ионы Ca²⁺, а бета-адренорецепторы соединены с ферментом аденилатциклазой, продуцирующей циклический аденозинмонофосфат (цАМФ).

Именно исследование бета-адренорецепторов позволило в свое время выявить существование системы вторичных посредников и описать основные ее свойства. Следствием активации адренорецепторов может быть изменение как натриевой, так и калиевой проводимости (возбуждающие либо тормозящие эффекты в зависимости от конкретного места расположения). Классическим агонистом альфа-адренорецепторов является препарат фетанол, антагонистом — фентоламин (табл. 3.1). В случае бета-адренорецепторов наиболее известны агонист изадрин и антагонист пропранолол (синонимы — анаприлин, индерал, обзидан).

 

Таблица 3.1 НЕКОТОРЫЕ СВОЙСТВА АЛЬФА- И БЕТА-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
	Альфа-адренорецепторы	Бета-адренорецепторы
Агонисты	Фетанол, эфедрин, нафтизин	Изадрин, эфедрин
Антагонисты	Фентоламин	Пропранолол
Вторичные посредники	ИТФ, ДАГ, Ca2+	цАМФ
Примеры локализации	Сосуды (сужение), ЖКТ, ЦНС	Бронхи (расширение), сердце, ЖКТ, ЦНС
Токсины, повреждающие G-белки		Токсины коклюша и холеры

В случае симпатической нервной системы на каждом внутреннем органе можно встретить альфа- или бета-адренорецепторы либо оба их типа. Альфа-рецепторы имеют большинство сосудов, которые сужаются под действием норадреналина и агонистов альфа-адренорецепторов, в результате чего повышается артериальное давление. Агонистами альфа-адренорецепторов являются также препараты нафтизин (синоним — санорин) и галазолин: при нанесении на слизистую носа они сужают сосуды, прекращая насморк. Фентоламин, напротив, расширяет сосуды и снижает артериальное давление.

Органами, содержащим только бета-адренорецепторы, являются сердечная мышца и гладкие мышцы бронхов: норадреналин и изадрин стимулируют деятельность сердца и расширяют бронхи (последний эффект используется для ослабления приступов бронхиальной астмы). С другой стороны, пропранолол является эффективным средством для лечения заболеваний, связанных с нарушениями сердечного ритма и гипертонической болезнью.

Кратко перечислим влияния вегетативной нервной системы на некоторые другие органы. Работа желудочно-кишечного тракта усиливается под действием парасимпатической системы и ослабляется под действием симпатической (участвуют альфа- и бета-адренорецепторы). Сфинктеры (запирающие мышцы) кишечника и мочевого пузыря под влиянием симпатической нервной системы сокращаются (альфа-адренорецепторы). Выделение секрета слезных, слюнных и пищеварительных желез зависит в основном от парасимпатической нервной системы и очень слабо — от симпатической. Потоотделение управляется симпатической системой, но за счет постганглионарного выделения ацетилхолина.

Вегетативное действие норадреналина существенно дополняется гормональными эффектами адреналина, который секретируется надпочечниками и влияет на те же типы адренорецепторов. Выброс адреналина вызывается симпатической нервной системой. Следовательно, можно говорить о целостной реакции, которая возникает при стрессе, нагрузке, эмоциях, обусловлена катехоламинами и приводит системы организма в состояние готовности к оптимальному ответу.

Прямое подкожное или внутривенное введение адреналина вызывает активацию как альфа-, так и бета-адренорецепторов (сужение сосудов и рост артериального давления; стимуляция деятельности сердца); введение норадреналина — активацию преимущественно альфа-адренорецепторов (влияет в основном на давление). Внутривенное введение их предшественника дофамина приводит к росту возбуждения симпатических синапсов и используется при острой сердечной и сосудистой недостаточности, шоках и других патологических состояниях. При этом дофамин не проникает через гематоэнцефалический барьер и не влияет на головной мозг, где работает в норме в качестве медиатора.

Норадренергические (вырабатывающие норадреналин в качестве медиатора) нейроны расположены в голубом пятне и межножковом ядре среднего мозга, их аксоны образуют чрезвычайно широкую сеть проекций, в результате чего соответствующие синапсы можно обнаружить в большой концентрации в разных отделах ЦНС от спинного до конечного мозга, в том числе в коре мозжечка и больших полушарий (содержат как альфа-, так и бета-адренорецепторы). Перечислим основные группы функций, реализуемых с их участием:

1) создание определенного уровня активации бодрствующей ЦНС (за счет прежде всего торможения центров сна);

2) участие в тормозной регуляции сенсорных потоков; обезболивающее (анальгетическое) действие, способное ярко проявляться при сильном стрессе;

3) регуляция уровня двигательной активности: норадренергические проекции способны ее повышать, выключая тормозные интернейроны в моторных центрах;

4) участие в регуляции активности различных центров биологических потребностей и мотиваций (снижение уровня тревожности, повышение уровня агрессивности);

5) влияние на выраженность эмоциональных компонентов поведения: эмоции, возникающие в стрессовых условиях (опасность, значительная умственная и физическая нагрузка), и эмоции, соответствующие таким понятиям, как «азарт», «удовольствие от риска»; в зависимости от индивидуальной организации мозга значимость таких эмоций для конкретного человека может быть разной, но иногда — очень большой;

6) участие в процессах обучения (запоминания информации), протекающих в корковых зонах ЦНС; в этом случае активность норадренергических проекций регулируется центрами положительного и отрицательного подкрепления мозга; выделение медиатора приводит к долговременным изменениям свойств синапсов в нейронных сетях коры больших полушарий и мозжечка.

Основные функции норадренергической системы показывают, что, практически не участвуя в прямом проведении нервных сигналов, норадреналин способен модулировать потоки информации и регулировать общее состояние ЦНС. Легко представить последствия как избыточной, так и недостаточной активности норадренергической системы: в первом случае мы можем столкнуться с гиперактивностью и психотическими проявлениями, во втором — с апатией, депрессией, ухудшением памяти; в первом случае могут оказаться необходимыми препараты с нейролептическими свойствами, во втором — антидепрессанты.

Обе эти группы препаратов способны влиять на активность норадренергической системы, но ситуация осложняется тем, что в регуляции уровня эмоций и двигательной активности, кроме норадреналина, участвуют и другие медиаторы, в частности, дофамин и серотонин.

Большинство агонистов и антагонистов адренорецепторов являются синтетическими веществами, которые появились в результате работ с химически модифицированными молекулами адреналина и норадреналина. Из природных соединений, влияющих на эту медиаторную систему, известен эфедрин — алкалоид небольшого голосеменного кустарника эфедры, который действует как смешанный агонист альфа- и бета-адренорецепторов. В клинике он используется для повышения артериального давления, расширения бронхов, расширения зрачков, при насморке. При передозировке проявляются центральные эффекты эфедрина — нервное возбуждение, бессонница, дрожание конечностей; в токсических дозах — судороги. Длительное применение эфедрина может вызвать привыкание.

Обнаружено также, что симптомы коклюша и холеры развиваются через периферические адренорецепторы: токсины, вырабатываемые соответствующими микроорганизмами, выключают расслабляющее действие симпатической нервной системы на гладкую мускулатуру бронхов и кишечника. При этом непосредственной «мишенью» токсинов являются связанные с адренорецепторами G-белки и система синтеза вторичных посредников.

В отличие от ацетилхолина, катехоламины мало разлагаются в синаптической щели, а в основном всасываются в пресинаптическое окончание. Обратный захват норадреналина осуществляется особыми белками-насосами. Попав в пресинаптическое окончание, норадреналин может повторно «загружаться» в везикулы, но может и разлагаться с помощью фермента моноаминоксидазы (МАО). Инактивация происходит внутри митохондрий, на внутренней мембране которых располагается МАО. Чрезвычайно важно, что этот фермент осуществляет разложение и других моноаминов — дофамина и серотонина. Оказалось, что использование блокаторов МАО позволяет повысить активность всех трех медиаторных систем (антидепрессантные эффекты).

 

Рис. 3.29. Схема регуляции деятельности норадренергического синапса: 1 — везикулы с норадреналином; 2 — постсинаптический рецептор; 3 — белок-насос, осуществляющий обратное всасывание норадреналина; 4 — пресинаптический рецептор, активизирующий тирозингидроксилазу (ТГ); 5 — молекулы норадреналина

Еще одним важным свойством норадренергического синапса является наличие в нем пресинаптических адренорецепторов. Выделяемый в щель медиатор, воздействуя на них, тем самым активирует систему вторичных посредников, что приводит к активации тирозингидроксилазы и ускорению синтеза норадреналина (рис. 3.29). Наличие пресинаптических рецепторов — частое свойство синапсов; они позволяют осуществлять обратную регуляцию активности нервной передачи и увеличивать образование медиатора, если его выброс идет очень активно (как в случае норадреналина), либо, напротив, тормозить этот выброс (влияя на пресинаптические К⁺-каналы) в целях предохранения синаптической щели от перенасыщения медиатором.