Гамма-аминомасляная кислота

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) — непищевая аминокислота. Это значит, что она не входит в состав белков и полностью синтезируется в организме. В пищевых аминокислотах NH₂-группа находится в альфа-положении (у ближайшего к COOH-концу атома углерода); у ГАМК — в более удаленном гамма-положении. Взаимные превращения ГАМК и глутаминовой кислоты представлены ниже:

ГАМК, как и глутаминовая кислота, играет важную роль в процессах внутриклеточного обмена веществ (в ферментативном разложении глюкозы); лишь небольшая часть ГАМК выполняет функции медиатора. В этом случае она легко образуется из глутаминовой кислоты прямо в пресинаптических окончаниях, затем происходит перенос ГАМК в везикулы и выброс в синаптическую щель.

В ЦНС ГАМК распространена не меньше, чем глутаминовая кислота; в основном она является медиатором относительно мелких нейронов, осуществляющих тормозную регуляцию проведения сигналов. Иными словами, передачу информации от одной нервной структуры к другой осуществляют прежде всего глутаматергические нейроны (релейные, тип Гольджи I). Функции торможения реализуются преимущественно за счет деятельности ГАМК-ергических клеток. В некоторых зонах ЦНС встречаются и крупные нейроны, использующие ГАМК в качестве медиатора: клетки Пуркинье (кора мозжечка) и клетки бледного шара, играющие важную роль в работе двигательных центров головного мозга.

Выделяясь в синаптическую щель, ГАМК действует на соответствующие рецепторы: ГАМК_А и ГАМК_Б. Первый определяется как постсинаптический, ионотропный, он содержит Cl⁻-каналы; второй — как пост-, так и пресинаптический, метаботропный, он влияет на К⁺-каналы (табл. 3.5). Более исследованы ГАМК_А-рецепторы, агонисты которых нашли широкое применение в клинической практике. Антагонисты ГАМК_А-рецепторов бикукулин и пикротоксин — сильные яды, которые вызывают судороги. При этом бикукулин (токсин растений семейства дымянковых) является конкурентным антагонистом и связывается с местом присоединения к рецептору самой ГАМК. Пикротоксин — неконкурентный антагонист и блокирует Сl⁻-канал.

Структура ГАМК_А-рецептора очень сложна: кроме активного центра, присоединяющего собственно медиатор, он содержит места связывания других веществ. Наиболее известными в их ряду являются барбитураты и бензодиазепины, увеличивающие время открывания Cl⁻-каналов. В результате этого наблюдаются агонистические по отношению к ГАМК эффекты. Это позволило широко использовать бензодиазепины и барбитураты в клинике как успокоительные (седативные средства и транквилизаторы), противоэпилептические, снотворные препараты, средства для наркоза. Нередко все эти эффекты способно вызвать одно и то же вещество по мере увеличения используемой дозы.

 

Таблица 3.5 РЕЦЕПТОРЫ ГАМК И ВЛИЯЮЩИЕ НА НИХ ПРЕПАРАТЫ
Рецептор	ГАМКА	ГАМКБ
Тип рецептора	Ионотропный	Метаботропный
Тип ионного канала	Хлорный	Калиевый
Агонисты	Барбитураты, бензодиазепины	Баклофен
Антагонисты	Бикукулин, пикротоксин
Эндогенные антагонисты	Эндозепины, бета-карболины
Другие препараты, активирующие ГАМК-ергические синапсы	Вальпроаты (блокаторы ГАМК-трансферазы), аминалон, оксибутират, фенибут

 

Барбитураты были открыты в конце XIX века. Все они — производные барбитуровой кислоты: циклического соединения, содержащего внутри шестичленного кольца 2 атома азота. В их названиях обычно присутствует суффикс «-ал». Барбитураты действуют во всех отделах мозга, вызывая генерализованное торможение, поэтому они чаще используются как средства для наркоза (гексенал), а также при тяжелых формах эпилепсии (фенобарбитал, бензонал). Барбитураты-снотворные (барбитал, нембутал) в настоящее время находят все меньшее применение, поскольку вызываемый ими сон отличается от естественного (уменьшается выраженность парадоксальной стадии). После такого сна может наблюдаться сильная заторможенность, нарушение скорости реакции и координации движений.

Длительное применение барбитуратов вызывает зависимость, при этом синдром отмены проявляется в виде бессонницы, беспокойства, а в тяжелых случаях — бреда и судорог. Прием барбитуратов совместно с алкоголем усиливает их действие, в результате возможна передозировка, приводящая к остановке дыхания.

Перечисленные недостатки барбитуратов вызвали поиск более избирательно действующих агонистов ГАМК. В результате в начале 50-х годов появились бензодиазепины, содержащие в своей структуре три сложным образом соединенных кольца. Их названия нередко содержат суффиксы «-ам» и «-ум». Бензодиазепины действуют в основном на конечный мозг. Используясь как снотворные препараты (нитразепам), они увеличивают глубину и продолжительность сна, но избыточное их количество, как и в случае барбитуратов, может легко привести к дневной заторможенности. Особенно это важно для людей, чья работа связана с повышенным уровнем внимания и необходимостью быстрого реагирования (водители транспорта).

Как противосудорожные препараты бензодиазепины применяются при более легких формах эпилепсии по сравнению с барбитуратами. В таких случаях важно не только снизить вероятность припадков, но и сохранить ЦНС в работоспособном состоянии. Следовательно, оптимальным вариантом является не генерализованное торможение мозга, а избирательное снижение активности нейронов эпилептического очага.

Эпилептический очаг представляет собой постоянно возбужденную область ЦНС. Причины этого возбуждения могут быть самыми разными: последствия травмы и кровоизлияния в мозг, повышенное внутричерепное давление, локальная гибель или недоразвитие тормозных интернейронов. Периодически «вырываясь» из эпилептического очага, нервное возбуждение может широко распространяться по мозгу, вызывая припадок. Выделяют большие и малые припадки.

При большом припадке (grand mal) происходит потеря сознания, падение человека и развитие тонических судорог (напряжение всех мышц, сопровождающееся остановкой дыхания; изгиб тела, часто прикусывается язык; длятся 20—30 с). Тонические судороги сменяются клоническими (ритмические подергивания головы и конечностей; 1—2 мин). После прекращения судорог сознание восстанавливается не сразу.

При малом припадке (petit mal) наблюдается кратковременное (несколько секунд) выключение сознания. При этом человек может сохранить предшествовавшую позу (сидеть, стоять, идти), но не всегда знает, что с ним произошло. Окружающие могут заметить малый припадок по «отключению» больного от разговора, падению предмета из его рук, застывшему выражению лица. На электроэнцефалограмме в этот момент зарегистрируется характерная «спайк-волна», представляющая собой чередование высокоамплитудных быстрых и медленных волн (рис. 3.38).

К тяжелым последствиям эпилепсии относятся и так называемые «эпилептические сумерки» — помрачение сознания с наплывом зрительных и слуховых галлюцинаций, бредом. Двигательная активность при этом сохраняется, а под влиянием болезненных переживаний возможны агрессивные действия. У многих больных возникают периодические изменения настроения (дисфории) — состояния беспокойства, злобности, придирчивости или, наоборот, оживления и веселости. Сумеречные состояния и дисфории рассматриваются как замещающие эпилептический припадок явления, позволяющие «разрядиться» скопившемуся патологическому возбуждению.

При легких формах эпилепсии изменения психики невелики, а припадки редки (не чаще 1 раза в год). При тяжелых формах в день может наблюдаться 5—10 больших припадков. В особо тяжелых случаях заболевание не удается ослабить фармакологическими препаратами, и последней возможностью является хирургическое устранение очага эпилептической активности (вплоть до удаления целого полушария).

 

Рис. 3.38. Электроэнцефалографическое проявление малого эпилептического припадка в виде комплексов «спайк-волна»: 1 — спайк; 2 — волна

В последнее время особенно эффективным для облегчения состояния эпилептических больных считается совместное введение агонистов ГАМК (бензодиазепинов) и антагонистов глутаминовой кислоты (ламотриджина). В этом случае состояние нервной системы корректируется сразу с двух сторон — за счет усиления тормозных и ослабления возбуждающих процессов. Такой подход позволяет свести к минимуму побочные эффекты, что чрезвычайно важно для сохранения нормального работоспособного состояния мозга пациентов с легкими формами эпилепсии.

Термин «транквилизаторы» происходит от латинского «делать спокойным». Их основной эффект — уменьшение эмоциональной напряженности, тревоги и страха. В современной литературе для препаратов этой группы используется также термин «анксиолитики» (от anxiety — тревожность). Транквилизаторы могут применяться в качестве противосудорожных препаратов; на их фоне облегчается сон и усиливается действие снотворных препаратов и анальгетиков.

Транквилизаторы отличаются от нейролептиков тем, что практически не уменьшают психотические расстройства (соответствующие двигательные проявления, бред, галлюцинации). С другой стороны, транквилизаторы отличаются и от антидепрессантов. Повышенную тревожность можно рассматривать как избыточный страх перед «отрицательным подкреплением» — болью, неудачами, реальными и мнимыми опасностями. Депрессия же — это снижение значимости «положительного подкрепления» (различных субъективно приятных переживаний), потеря интереса к жизни.

Наиболее известны среди анксиолитиков-бензодиазепинов элениум (синонимы — либриум, хлозепид), реланиум (диазепам, седуксен, сибазон, валиум), тазепам (нозепам). Более мягким по сравнению с ними действием характеризуется мезапам (нобриум), что позволяет назначать его пожилым людям, детям, а также в качестве «дневного транквилизатора», минимально угнетающего основные функции ЦНС.

Кроме уже перечисленных ситуаций, бензодиазепины применяют для облегчения абстинентного синдрома, при мигрени, кожном зуде, сердечных аритмиях, для уменьшения ночного выделения желудочного сока (язвенные заболевания). Так же, как в случае барбитуратов, к ним возможно формирование привыкания и зависимости; наблюдается усиление действия бензодиазепинов на фоне принятия алкоголя и других депрессантов (веществ, снижающих активность ЦНС).

Механизм действия бензодиазепинов на ГАМК_А-рецептор состоит в следующем: они связываются с активным центром, «настроенным» на особые пептиды — эндозепины, которые являются блокаторами ГАМК_А-рецепторов (подавляют открывание Cl⁻-канала) и вызывают возбуждение, страх, проконфликтное поведение. Бензодиазепины функционируют как антагонисты эндозепинов и тем самым увеличивают уровень торможения в ЦНС. Сходным с эндозепинами действием обладают так называемые бета-карболины (возникают при взаимодействии серотонина с ацетальдегидом, который является продуктом метаболизма этилового спирта).

Несколько слов о ГАМК_Б-рецепторах. Благодаря открыванию К⁺-каналов они способны вызывать не только тормозные постсинаптические потенциалы, но и гиперполяризацию пресинаптических окончаний. Последняя снижает кальциевый ток и выброс медиаторов («пресинаптическое торможение»). За счет этого механизма ГАМК_Б-рецепторы модулируют высвобождение моноаминов, особенно в лобной коре. Клиническое применение получил агонист ГАМК_в-рецепторов баклофен, входящий в группу противосудорожных препаратов.

Инактивация ГАМК происходит в основном путем обратного всасывания в пресинаптическое окончание и последующего превращения в глутаминовую кислоту. Реакцию эту осуществляет особый фермент ГАМК-трансфераза. Его блокаторами являются соли вальпроевой кислоты. Они оказывают транквилизирующее и противосудорожное действие. Вальпроаты особенно полезны при малых формах эпилепсии. Вызываемые ими побочные депрессантные изменения, как правило, минимальны.

ГАМК при попадании непосредственно в мозг вызывает тормозные эффекты. Однако через гематоэнцефалический барьер эта аминокислота проходит плохо (примерно на 1/10), а проникая в ЦНС, вызывает главным образом метаболические изменения. Тем не менее ГАМК в чистом виде (препарат аминалон) используется в клинике при различных патологиях мозга: после инсультов и травм, при возрастных изменениях, сосудистых заболеваниях, умственной отсталости. Для ГАМК характерно мягкое психостимулирующее действие, реализуемое за счет улучшения работы тормозных интернейронов. Курс лечения обычно составляет несколько месяцев. Сходные эффекты вызывают также производные ГАМК оксибутират и фенибут, для которых более выражены транквилизирующие проявления. Эффективны также «гибриды» ГАМК и витаминов — пантогам (ГАМК плюс пантотеновая кислота — витамин В₃) и пикамол (ГАМК плюс никотиновая кислота — витамин РР).

Все перечисленные соединения относятся к еще одной группе психотропных препаратов — ноотропам. Этот термин был введен в 70-е годы для обозначения веществ, оказывающих стимулирующее действие на обучение и память, повышающих устойчивость нервной системы к неблагоприятным воздействиям, восстанавливающих нарушенные высшие функции мозга. Классическим представителем ноотропов считается пирацетам (ноотропил), мягко активирующий различные нейромедиаторные системы за счет улучшения метаболических процессов в нервных клетках.