ПАТОГЕНЕТИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

Патогенетическая терапия направлена на устранение или блокирование механизмов наследственной болезни. Она воздействует на обмен веществ в организме и проводится путем коррекции гормональных и метаболических нарушений, связанных с изменениями концентрации и функционирования утилизируемых в клетках и тканях субстратов и их метаболитов, являющихся белковыми и небелковыми продуктами экспрессии патологических генов. Патогенетическая терапия зависит от:

•пути утилизации субстрата - это воздействие на путь, по которому субстрат вводится извне (например, с пищей), или на путь синтеза субстрата в самом организме;

•дефицита продуктов метаболизма субстрата; например, при ИБО коррекция путей утилизации субстрата и его метаболитов зависит от того, являются ли симптомы заболевания следствием накопления метаболического продукта - предшественника метаболического блока, или они появляются в результате дефицита конечного метаболического продукта.

Методы патогенетической терапии.

1) Диетотерапия с ограничением или прекращением поступления в организм продукта, метаболизм которого нарушен в результате дефекта белка-фермента (диетотерапия при фенилкетонурии (пища без фенилаланина), при тирозинемии (коррекция фенилаланином и тирозином) и т.д.). Исключение указанных предшественников из пищевого рациона дает выраженный положительный лечебный эффект. Позитивный результат подобного лечения получен и при других наследственных болезнях обмена.

Наследственные метаболические расстройства, требующие исключения из рациона предшественников токсических метаболитов (метаболические расстройства и исключаемые пищевые компоненты):

Фенилкетонурия: Фенилаланин

Гомоцистинурия: Метионин, гомоцистин

Болезнь «кленового сиропа»: Лейцин, изолейцин, валин

Метилмалоновая, пропионовая ацидемия: Изолейцин, метионин, треонин, валин

Гиперлипопротеидемия 1- и 2-го типов: Холестерин

Изовалериановая ацидемия: Лейцин

Галактоземия: Галактоза (молочные продукты)

Целиакия: Глутен

Подагра: Пурины

Болезнь Рефсума: Фитановая кислота

Гемохроматоз: Железо

Болезнь Вильсона-Коновалова: Медь

2) Устранение метаболического блока и выведение накапливающегося субстрата через обходные метаболические пути, с помощью:

•приема лекарств - например, для стимуляции ферментов дыхательных цепей митохондрий при митохондриальных болезнях назначают лекарственные препараты, содержащие филлохинон (витамины К1 и К3), янтарную кислоту, рибофлавин, никотинамид, витамины С и Е; эти препараты являются донорами и акцепторами электронов, обеспечивающих антиоксидантный эффект в клетках и тканях организма;

•введения коферментов (витаминов); например, при метилмалоновой ацидемии назначается кобаламин (витамин В12); при гомоцистинурии и пиридоксинзависимых судорогах - пиридоксин (витамин В6); при недостаточности биотиназы - биотин; при атаксии с дефицитом витамина Е - витамин Е; при витамин-Д-резистентном рахите - витамин В; при системной недостаточности карнитина - L-карнитин;

•введения чистого фермента в клетки-мишени; это наиболее эффективный способ патогенетической терапии, но при его применении следует соблюдать ряд условий (стерильность и неиммуногенность вводимых ферментов, необходимость преодоления иммунной защиты организма, точная доставка фермента в клетку-мишень). Примеры: индукция фенобарбиталом ферментных систем при синдромах Жильбера и Криглера-Найяра, заместительная ферментная терапия при болезнях Помпе, Фабри, мукополисахаридозах, висцеральных формах лизосомных болезней без поражения ЦНС, применение церезима при болезни Гоше.

3) Подавление активности ферментов, например, при порфирии, сопровождающейся высокой активностью аминолсвуленат-синтетазы, назначают гематин, который ингибирует действие этого фермента. Широко применяется индукция активности глюкуронилтрансферазы фенобарбиталом при гемолитической болезни новорожденных, аллопуринола для снижения активности ксантиноксидазы - фермента, катализирующего синтез мочевой кислоты при подагре или мочекислом диатезе.

4) Стимуляция выведения субстрата, препаратами, связывающими продукт выведения и делающими его нетоксичным, а сам продукт выводится через почки или желудочно-кишечный тракт (при болезни Вильсона-Коновалова, успешно применяется Д-пенициламин, содержащий сульфгидрильные группы, образующие комплексы с тяжелыми металлами, в том числе медью, при органических ацидуриях - применение L-карнитина).

5) Заместительная терапия.

- возмещение недостающего субстрата - при врожденном гипотиреозе раннее назначение тироксина предотвращает развитие болезни, при врожденной гипоплазии коры надпочечников заместительная терапия стероидными гормонами, при гипофизарном нанизме - гормоном роста и др. - возмещение недостающего фермента - введение аденозиндезаминазы при иммунодефиците, церамидгалактозидазы (церезим) при болезни Гоше, сульфатазы - при метахроматической лейкодистрофии, альдуразима при мукополисахаридозе 1-го типа и элапразы при мукополисахаридозе 2-го типа и др. Используются аналоги человеческих энзимов, полученные с использованием технологий рекомбинантных ДНК. Препараты вводятся длительно при точно подтвержденном диагнозе. - добавление кофактора - цистатионинурия, при которой лечебное действие принадлежит витамину В6, метилмалоновая ацидурия - введению витамина В12 (кобаламина); гормонов - включение гормонов щитовидной железы при врожденном гипотиреозе, инсулина - при сахарном диабете, кортизола - при адреногенитальном синдроме; белков, например, гамма-глобулина - при гипогамма-глобулинемии, антигемофильного глобулина при гемофилии; цинка - при энтеропатическом акродерматите и др. Наследственные болезни обмена веществ, при которых отмечен лечебный эффект от дополнительного назначения витаминов и кофакторов.

Наследственные болезни обмена веществ и витамины:

Пиридоксинзависимые: анемия, судороги, дерматиты, гомоцистинурия, цистатионурия, нарушение обмена триптофана: В6 (пиридоксин)

Болезнь Хартнапа: Никотиновая кислота

Тиаминзависимые: анемия, ацидоз, гипераланинемия: В1 (тиамин)

Мальабсорбция фолиевой кислоты, недостаточность фруктозо-1,6-фосфодиэстеразы: Фолиевая кислота

Абеталипопротеидемия, мукополисахаридозы: Витамин А

Синдром мальабсорбции: Витамины А,Д,Е,К

Биотинзависимые: пропионацидемия, глицинурия: Биотин

Гипертирозинемия, алкаптонурия, цистиноз: Витамин С

Витамин Д-резистентный рахит, синдром Лоу, цистиноз: Витамин Д

Гипотромбинемия: Витамин К

Гипероксалоз: Пиридоксин

Гиперлипопротеидемия, тип 2: Никотиновая кислота

6) Избирательная индукция синтеза одних ферментов и подавление синтеза других ферментов применяется для терапии подагры, когда индуцируется синтез гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы и, наоборот, подавляется синтез фосфо-рибозилпирофосфата.

7) Замещение поврежденных клеток и тканей

• переливание крови - при болезни Фабри, гемофилии, гемоглобинопатиях,

• пересадка почек - при поликистозе почек у взрослых и болезни Фабри,

• трансплантация органов и клеток (содержащих нормальную ДНК) - трансплантация вилочковой железы при синдроме Ди Джорджи (аплазия вилочковой железы и паращитовидных желез), при синдроме Незелофа (поражение Т-клеток); костного мозга при синдроме Вискотта - Олдрича (тяжелое комбинированное иммунодефицитное состояние); селезенки при болезни Гоше; печени при болезни Вильсона - Коновалова, Ниманна - Пика; почки при болезни Фабри, цистинозе, болезни Гоше, семейном поликистозе, амилоидозе. 8) Хирургическое лечение больных с наследственной и врожденной патологией - коррекция, удаление, трансплантация. Шунтирование (изменение пути патологического превращения субстратов патологических реакций) проводится при гликогенозах I и III типов - анастомоз между воротной и нижней полой венами (часть глюкозы после всасывания в кишечнике обходит печень и не откладываться в ней в виде гликогена). Аналогичный обходной путь применяется при семейной гиперхолестеринемии (тип IIа) - анастомоз между тощей и подвздошной кишками (снижение всасывания холестерина). Широко используется хирургическое удаление поврежденных тканей (колоэктомия при семейном аденоматозном полипозе кишечника, спленэктомия при сфероцитарной анемии, удаление фибром при нейрофиброматозе Реклингаузена). Реконструктивная хирургия улучшает качество жизни больных с врожденными пороками сердца, при незаращении верхней губы и т.д.

9) Внутриутробная терапия и хирургия. Применяется для проведения лекарственной или хирургической корркции в ходе инвазивных процедур при пренатальной диагностике (декомпрессия при гидронефрозе и гидроцефалии, внутриутробная терапия гемолитической болезни новорожденных и др.).