ХИМИЧЕСКИЙ СИНТЕЗ ПЕПТИДОВ И ПОЛИПЕПТИДОВ. БИОСИНТЕЗ БЕЛКОВ.

Проблемы пептидного синтеза. Термодинамические аспекты синтеза. Проведение сопряженных термодинамически выгодных процессов - основной путь преодоления термодинамических затруднений при образовании пептидных связей в процессе конденсации аминокислот. Механизмы рацемизации производных аминокислот и пептидов.

Способы активации карбоксильной группы в аминокислотах и пептидах. Карбодиимидный метод синтеза пептидов. Метод активированных эфиров для получения пептидов. Метод смешанных ангидридов: хлорангидридный метод синтеза пептидов; метод смешанных ангидридов аминокислот с угольной кислотой; карбоксиангидридный метод синтеза пептидов; азидный метод синтеза пептидов.

Защита функциональных групп аминокислот. Требования, предъявляемые синтезом пептидов к защитным группам. Временные (трет‑;бутилоксикарбонильная и
9-флуоренилметилоксикарбонильная группы) и постоянные защиты. Общая стратегия выбора защитных групп при синтезе пептидов.

Блокирование аминогруппы. Комплекс аминокислот с ионами меди - как одно из решений проблемы селективного введения защитных групп по e-аминогруппе лизина.

Защитные группы, удаляемые кислотами: группы уретанового типа - карбобензилокси- и трет -бутил-оксикарбонильная группы. Основные способы введения, удаления защитных групп и механизмы соответствующих процессов. Влияние заместителей на скорость отщепления защитных групп уретанового типа.

Защитные группы, удаляемые основаниями: трифторацетильная и
9-флуоренилметилоксикарбонильная группы. Основные способы введения, удаления защитных групп и механизмы соответствующих процессов.

Защитные группы, удаляемые каталитическим гидрированием: карбобензилоксикарбонильная группа. Основные способы введения, удаления защитной группы и механизмы соответствующих процессов.

Защитные группы, удаляемые УФ-облучением: о -нитробензилоксикарбонильная группа. Основные способы введения и удаления защитной группы. Механизмы соответствующих процессов.

Защита карбоксильной группы. Защитные группы, удаляемые основаниями. Метиловые, этиловые, бензиловые, 9-флуоренилметиловые эфиры. Основные способы введения и удаления сложноэфирных защитных групп. Присоединение аминокислотного остатка к полимеру как один из вариантов защиты. Требования, предъявляемые к нерастворимому полимеру. Способы присоединения С -концевой аминокислоты к полимерному носителю и снятия синтезированного пептида с полимера.

Защитные группы, удаляемые кислотами: трет -бутильная и
2-(адамантил)-пропан-2-иловая группы. Основные способы введения и удаления защитных групп. Механизмы соответствующих процессов.

Защитные группы, удаляемые каталитическим гидрированием: бензильные и
п -нитробензильные защитные группы. Основные способы введения и удаления защитных групп. Механизмы соответствующих процессов.

Условия избирательного блокирования карбоксильных групп боковых радикалов аспарагиновой и глутаминовой кислот.

Защита боковых функциональных групп. Основные способы введения и удаления защитных групп, механизмы соответствующих процессов. Защита гуанидиновой группы аргинина: w-нитрогруппа. Защита имидазольного кольца гистидина: 2,4-динитрофенильная группа. Защита гидроксильной группы тирозина, серина, треонина: бензильная, трет -бутильная. Защита меркаптогруппы цистеина: бензильная, тритильная, ацетамидометильная. Защита индольного фрагмента триптофана: формильная. Защита боковой группы метионина: сульфоксидная. Блокирование амидосодержащих аминокислот: 4-диметоксидифенил-метильная защита.

Классический синтез пептидов. Представление о блочном и ступенчатом синтезе пептидов. Примеры синтеза пептидов и белков. Синтез циклопептидов.

Твердофазный метод синтеза пептидов (метод Меррифилда) - как модель синтеза белка на рибосомах. Автоматизирование процесса. Требования к реагентам и методам при синтезе биологически активных пептидов. Выбор оптимальной стратегии синтеза. Пути решения проблемы посттрансляционнй модификации.

Синтез гетеродетных пептидов. (S-S)-Пептиды. Проблемы и пути их решения при синтезе пептидов с несколькими дисульфидными связями. S-Пептиды. Способы ацилирования меркаптогруппы Cys-содержащих пептидов производными аминокислот._Депсипептиды. Подходы к созданию сложноэфирной связи при синтезе депсипептидов.

Комбинаторная химия и пептидный синтез. Принципы получения пептидных библиотек. Биомиметический подход. Создание высокоэффективных химических нуклеаз с использованием технологии комбинаторной химии.

Ферментативный синтез пептидов и белков. Основные компоненты белоксинтезирующей системы. Активация карбоксильной группы. Этапы синтеза полипептидной цепи на рбосоме.