Всасывание лекарственных веществ.

Всасывание (абсорбция) лекарственных веществ – проникновение лекарств через биологические мембраны в сосудистое русло.

 

Скорость высвобождения из лекарственной формы из разных ЛВ неодинакова. Процесс высвобождения лимитирует скорость всасывания в тех случаях, когда лекарства даются в твердой форме. Например, высвобождение ЛВ из таблетки включает как процесс распада, так и процесс растворения. На скорость растворения влияют определенные характеристики состава лекарственной формы. При этом важным является размер и форма частиц, форма кристаллов и такие добавки, как окрашивающие, скользящие, разрыхляющие и суспензирующие вещества, а также производственные переменные: давление прессования, содержание влаги в таблетках и тому подобное.

Естественно, что и степень всасывания лекарств неодинакова, поскольку на него влияют такие факторы, как моторика желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и скорость прохождения.

 

При энтеральном введении всасывание происходит главным образом в тонком кишечнике. При всасывании происходит как пассивный, так и активный энергозависимый транспорт. Для перенесения веществ в ЖКТ особенное значение имеют большая площадь поверхности кишечника и влияние постоянного кровотока в слизевой оболочке на градиенты концентрации между просветом кишечника и кровью. Путем диффузии и осмоса через слизестую оболочку кишечника переносятся, в частности, вода, С1, а также такие вещества, как аскорбиновая кислота, пиридоксин и рибофлавин. Поскольку клеточные мембраны содержат большое количество липидов, для диффузии через мембрану вещества должны быть в некоторой степени жирорасворимыми. Согласно теории неионной диффузии, указанным путем переносятся главным образом недисоцированные соли слабых кислот или слабых основ. Это необходимо учитывать при назначении лекарств, большая часть которых всасывается путем диффузии.

Таким образом, факторы, что влияют на процессы всасывания ЛВ, разнообразны: растворимость вещества в липидах, степень ионизации молекулы (чем меньше ионизированная молекула, тем лучше она всасывается), перистальтика кишечника, характер и количество пищевой массы, особенности ре–ионного кровотока, состояние соединительной ткани, агрегатное состояние веществ, сочетание лекарственных средств.

На всасывание могут влиять степень наполнения желудка, способность ЛВ к комплексо-, хелато- и ионообразованию, а также объем, состав и вязкость секрета, степень взаимодействия с активным транспортом, проницаемость слизестой оболочки пищеварительного тракта, повреждающее действие препарата и пищевых продуктов на слизевую оболочку, влияние на микрофлору, что принимает участие в метаболизме препарата. Процесс всасывания зависит также от перистальтики, местного кровообращения, наличия ферментов и тому подобное. Как правило, указанные факторы взаимосвязанные и обусловлены индивидуальными и вековыми особенностями больного, спецификой хода патологического процесса.

Лекарства, что всосались в полости рта или в прямой кишке, проходят через примыкающие капиллярные сети непосредственно в большой круг кровообращения, что позволяет устранить пресистемний метаболизм. При сублигвальном введении препарат проникает в системное кровообращение через вены головы, которые впадают в яремную вену. Следовательно, такие лекарства (например, нитроглицерин) не метаболизируются под действием ферментов печени или кишечника к их поступлению в общее кровообращение. Лекарственный препарат, введенный перорально, будет поддаваться интенсивному метаболизму, а при всасывании в полости рта или в прямой кишке в более полном объеме поступает в системный кровоток.

Другие отделы ЖКТ отличаются один от другого величиной рН секрета, свойствами поверхностного эпителия, ферментами и в результате – способностью абсорбировать разные ЛВ. Желудочный сок человека имеет в норме рН 1-3, содержание двенадцатиперстной кишки достигает рН 6-8. а содержание тонкой и толстой кишок рН около 8. Поэтому препараты-кислоты лучше будут всасываться в желудке, а лекарства-основы – в кишечнике. Небольшие нейтральные молекулы, например спирта и воды, хорошо всасываются в желудке.

Кислая среда желудка, кроме влияния на степень ионизации ЛВ, может вызывать их химическое разрушение (например, бензилпеницилин).

 

При внутримышечном введении водных растворов гидрофильных препаратов наблюдается их быстрое всасывание в кровь. Из масляных растворов липофильные препараты всасываются медленнее, образовывая в мышцах депо. Более быстрое всасывание наблюдается при введении препарата в мышцы бедра, чем при инъекции в мышцы ягодицы.

Всасывание через кожу используется для создания не только местного, но и системного эффектов. В случае подкожной иньекции лекарств, растворяясь в тканевой жидкости, всасываются в капилляры и лимфатические сосуды дермы.

Путем ингаляции могут вводиться ЛВ в виде аэрозолей, газов и порошков. В легких всасываются газообразные и летучие вещества, что используются для наркоза (эфир, хлороформ, азоту закис, фторотан и тому подобное).

Основным показателем всасывания является биодоступность – относительное количество ЛР, которое достигает системного кровотока. Кроме свойств самого вещества, на биологическую доступность могут влиять технология изготовления врачебной формы, взаимодействие с едой и другие условия. Биодоступность лекарственного средства после внутривенного введения всегда равняется 100 %. Поэтому на практике биодоступность при одинаковых дозах лекарственного препарата определяют по формуле:

Где AUC – площадь под кинетической кривой «концентрация–время» (area under the curve).

Также выделяют сравнительную биодоступность (биоэквивалентность) – показатель сравнения биодоступностей двух лекарственных форм одного лекарственного средства. Например, разные лекарственные формы: таблетки, капсулы, раствор одного и того же соединения могут отличаться по биодоступности.

 

2.2.3. Распределение лекарственных веществ.

Распределение лекарственных веществ – движение вещества от места всасывания к месту действия и, дальше, к месту элиминации.

Степень тканевой проницаемости для лекарственных средств зависит от ряда факторов: величины концентрации препарата у крови, степени их связывания с белками плазмы, межклеточных пространств и цитоплазмы клеток-мишеней, скорости проникновения через разные биомембраны, скорости кровоплину в тканях, наличия тех или других патологий, что изменяют эти показатели (уровня или структуры сывороточных и тканевых белков, с которыми связываются данные лекарства, мембранной проницаемости, кровоплину в месте инфекции и тому подобное).

 

Физико-химические свойства препарата (молекулярная масса, уровень ионизации и полярности, растворимость в воде и липидах) влияют на его прохождение через мембраны, а следовательно, и на распределение. На величину распределения влияют и физиологичные факторы – возраст, пол, общее количество жира в организме. Кроме того, розподілзмінюється при некоторых патологических состояниях, особенно при заболеваниях печенки, почек, сердечно-сосудистой системы и др.

Основным показателем распределения является объем распределения (Vd – volume distribution) – объем жидкости, в котором растворяется лекарственное средство с концентрацией, что равняется его концентрации в плазме крови. При сосудистом введении величина V_d, в границах 15-30 %, свидетельствуют об объемном распределении препарата во внеклеточной жидкости, а V_d = 50-60 % – во всей водной фазе организма. Если же величина V_d превышает реальный объем организма то следует допустить, что происходит кумуляция вещества вне сосудистого русла. В клинической практике V_d используется для расчета нагрузочной дози, нужной для достижения необходимой концентрации препарата в крови:

D = V_d ·C

де D – доза; V_d – объем распределения; C – необходимая концентрация.

 

Распределение лекарств тесно связано с проникновением лекарств через биологические барьеры организма: гематоенцефалический, плацентный, гематоофтальмологический, тестикулярний.

Гематоенцефалический барьер образуют непрерывный эндотелий капилляров, клетки которого соединены обширными плотными контактами, которые, почти полностью перекрывают щели и очень плотная базальная мембрана, что окружает капилляры.

Проницаемость мозговых оболочек повышена в раннем детском и старческом возрасте, при остром воспалительном процессе, сниженная – при образовании капсулы фибрина вокруг абсцесса мозга. Отмечают высокие концентрации как в ткани мозга, так и в гнойном содержании абсцессов високолипофильных препаратов, что слабо связываются сывороточными белками, а также лекарств с низкой молекулярной массой (левомицетин, метронидазол, клиндамицин, фузидиєва кислота).

В норме лекарства сравнительно плохо проникают в глубокие слои глаза. Даже при местном применении, когда концентрация в тканях глаза выше, чем при парентеральном введении, определить препарат, например, в стекловидном теле не всегда удается.

В проникновении препаратов через плевру играют роль разные факторы: связывание с белками крови, молекулярная масса лекарств, их ліпофільність, связывания с рецепторами клеточных мембран и тому подобное.

Как известно, в норме кровь матери и плода не смешивается, между ними существует плацентный барьер. Механизмы трансплацентарного перенесения аналогичные механизмам проникновения через другие барьеры – пассивный транспорт, облегченная диффузия, активный транспорт, ендоцитоз; некоторые низкомолекулярные вещества могут проходить через водные поры в плаценте. Гидрофильние и ионизированные молекулы лекарств очень слабо проникают через плаценту. Много нейтральных веществ, слабые кислоты или основы большей или меньше мерой проходят через плаценту, вызывая у плода ембриотоксическое или специфическое фармакологическое действие.

Белки плазмы крови имеют специфическую структуру и своими активными группами могут связываться с лекарствами. Скорость, степень и прочность связывания зависят от конформации и комплементарності этих центров и характер химических связей, что возникают при взаимодействии. Только несвязанные вещества могут дифундувати в ткани, поскольку комплекс белок-лекарства не способен пройти через мембрану клетки.

Ряд тканевых структур способны активно связывать определенные химические вещества. Например, ткань щитовидной железы накапливает соединения меди, костная ткань – тетрациклин и т.д.

Уменьшение количества белков плазмы, что связывают лекарства на 10-15 % наблюдается при старении. Это обеспечивает увеличение концентрации в плазме врачебных препаратов при стандартной дозе и развитии побочных эффектов. Связывание лекарственных средств с белками крови нарушается при некоторых заболеваниях (ожоги, нефротичний синдром, хронические заболевания печенки, множественная миелома).

 

2.2.4. Биотрансформация лекарств.

Биотрансформация (метаболизм) лекарств включает биохимические процессы превращения лекарств с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма. В результате биотрансформации образуются терапевтически активные, индифферентные или токсичные продукты. При этом вещества получают большую полярность и, как следствие, выше гидрофильность.

Различают два типа реакций метаболизма врачебных препаратов в организме: несинтетические

Существует несколько типов окислительно-восстановительных ферментативних реакций. Эти реакции катализуються ферментами системы цитохрому Р450 (или CYP), флавинмонооксигенази и епоксидгидролази. Классификация ферментов CYP-450 базируется на особенностях структуры: если совпадают 40-55 % аминокислот, ферменты относят до одной группы, если более 55 % – до одной подгруппы. Выделяют четыре семейства ферментов CYP-450:

 

• Группа 1: CYP1A

• Группа 2: CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D, CYP2E

• Группа 3: CYP3A

• Группа 4: CYP4A

Из этой классиффикации понятно, что семейства CYP1, CYP3 і CYP4 имеют по одной группе и CYP2 имеют пять групп. Ниже приведены наиболее важные представители подгрупп:

• Подгруппа CYP1A: CYP1A1, CYP1A2

• Подгруппа CYP2A: CYP2A1, CYP2A5, CYP2A6

• Подгруппа CYP2B: CYP2B1, CYP2B2, CYP2B6

• Подгруппа CYP2C: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19

• Подгруппа CYP2D: CYP2D6, CYP2E1

• Подгруппа CYP3A: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7

• Подгруппа CYP4A: CYP4A9, CYP4A11

 

CYP3A4 принимает участие в биотрансформации большинства лекарств, большое его количество находится за пределами печенки. Повышение метаболизма за счет CYP3A4 в желудочно-кишечном тракте может быть причиной снижения биодоступности многих лекарств.

Гидролази катализируют гидролитические расщепления и называются соответственно типу связи, что разрывается.

Лиази откололи группы от молекулы субстрату негідролітично. Они также образуют двойные связки или присоединяют группы по двойным связкам. Они могут отколоть СО₂, Н₂о, NH₃ и более сложные группы.

Трансферази переносят группы атомов посредством специфических переносчиков, что действуют как коферменти. Они играют роль в биохимических превращениях и могут переносить метильные, карбоксильные, амино-, сульфо-, формильные или фосфорильные группы. Основным органом, в котором происходит метаболизм врачебных препаратов, имеется печень. Меньшее значение имеют почки, мускульная ткань, стенка кишечника и легкие.

Лекарственные средства еще к достижению системного кровообращения могут быть метаболизованы в эпителии ЖКТ или в печени. Данный процесс, названный эффектом первого прохождения, снижает биологическую активность лекарств.

Поскольку лекарственные средства, что назначаются внутрь, к поступлению в системную циркуляцию проходят через печенку, их можно разделить на две группы: первая – с высоким печеночным клиренсом. К настоящему времени установленный ряд наследственных генетических дефектов обмена, что приводят к атипичним реакциям на некоторые врачебные препараты, изучением которых занимается наука фармакогенетика.

Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогенази (Г-6-ФД) относится к наиболее распространенным фармакогенетичним дефектам. Носителями такого генетического дефекта является не менее 200 млн. мужчина, чаще всего он встречается у жителей Средиземноморского региона. Сущность патологического процесса при недостаточности Г-6-ФД заключается в том, что прием некоторых врачебных препаратов ведет к массивному разрушению эритроцитов (то есть гемолитических кризов). Поэтому при назначении таких препаратов, как салицилати, нитрофурани, сульфаниламиди, аскорбиновая кислота, метиленовий синий, нитраты, левомицетин, фенацетин, нужна определенная осторожность.

Недостаточность ацетилтрансферази. Было выявленно, что переносимость тубазида больными неодинаковая, у некоторых больных возникают тяжелые побочные явления: головная боль, рвота, боль за грудиной, полиневрит. Эти явления имеют место при дефекте фермента, который инактивирует изониазид – ацетилтрансферазы, что необходимо учитывать при лечении туберкулеза. Отмеченный фермент ацетилирует также сульфаниламиди, новокаїнамид.

Недостаточность глюкуронилтрансферази. В основе наследственной негемолитической желтухи лежит недостаточность глюкурони­трансферази – фермента, что обеспечивает образование глюкуронидов билирубина и многих лекарственных средств. Некоторые лекарства (стрептомицин, хлорамфеникол, прогестерон) тормозят и без того резко сниженную активность фермента, в связи с чем их применение таким больным противопоказанное. Биотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин) нарушена: они не превращаются в глюкурониды и кумулируют в организме. Дозы таких препаратов при данной патологии должны быть значительно снижены.

Другие наследственные нарушения биотрансформации лекарств включают недостаточность редуктази метгемоглобина, каталази, бутирилхолинестерази, оксидаз.

2.2.5. Экскреция веществ.

Различают несколько путей выведения (экскреции) врачебных веществ и их метаболитов из организма. К основным относятся выведения с калом и мочой, меньшее значение имеет выведение с выдыхаемым воздухом, потом, слюной и слезной жидкостью.

Выведение почками. Врачебные вещества выводятся с мочой путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Большое значение имеет также их реабсорбция в канальцах почек. Кровь, что попадает в почки, фильтруется в клубочках. При этом ЛР проникают через стенку капилляров в просвет канальцев. Фильтруется только та часть ЛР, что находится в свободном состоянии. При прохождении через канальцы часть ЛР реабсорбується и возвращается в плазму крови. Много ЛР активно секретуються из капилляров и перитубулярної жидкости в просвет канальцев. При почечной недостаточности клубочкова фильтрация снижается, и выведение разных ЛР нарушается, что приводит к увеличению их концентрации в крови. Дозу препаратов, что выводятся с мочой, при прогрессе уремии стоит снизить. Слабые кислоты быстрее выводятся при щелочной реакции мочи, а слабые основы – при кислой.

Выведение с желчью. Из печени ЛВ в виде метаболитов или в неизмененном виде поступают в желчь путем пассивного транспорта или посредством активных транспортных систем. В дальнейшем ЛВ или их метаболиты выводятся из организма с калом. Под воздействием ферментов ЖКТ или бактериальной микрофлоры они могут превращаться в другие соединения, что реабсорбуються и опять поступают в печенку, где вступают в новый цикл метаболических превращений. Подобный цикл называется ентерогепатической циркуляцией. На выведение ЛВ с желчью влияют молекулярная масса соединения, ее химическая природа, состояние гепатоцитов и желчевыводящих путей, интенсивность связывания ЛР с клетками печени.