Основные принципы фармакодинамики.

Фармакодинамика – раздел клинической фармакологии, который изучает механизм действия и фармакологический эффект ЛР. Основные механизмы действия лекарств включают:

§ Действие на специфические рецепторы (агонисты и антагонисты);

§ Влияние на активность ферментов (индукция и ингибирование);

§ Влияние на мембраны клеток;

§ Прямое химическое взаимодействие лекарств.

 

2.3.1. Виды физиологических рецепторов

Эффект большинства врачебных препаратов является результатом их взаимодействия с макромолекурярними компонентами клеточных мембран. Это взаимодействие вызывает биохимические и физиологичные изменения, что характеризуют эффект препарата.

Срок рецептор применяется к клеточной макромолекуле, с которой препарат связывается для достижения его эффекта. Протеины играют самую важную роль в формировании рецепторов. Наиболее важной группой рецепторов для лекарств являются протеины, что физиологически работают как рецепторы эндогенных регуляторных лигандов (например, рецепторы гормонов, нейротрансмиттеров). Много лекарств действуют на такие рецепторы и часто являются высокоселективными благодаря специфичности физиологичных рецепторов.

Регуляторная активность рецептора может проявляться как следствие прямого действия на клеточные мишени, ефекторные протеины, или через промежуточные клеточные сигнальные молекулы (трансдуктори). Взаимодействие рецептора, клеточной мишени и промежуточных молекул рассматривают как рецептор-ефекторну систему.

Рецепторы связанные с G-протеином. Большое семейство рецепторов для многих существующих лекарств (биогенные амини, ейкозаноїди, пептидные гормоны, опиоиди, аминокислоты) включает гетеротримерные регуляторные протеины, что связаны с гуанинтрифосфатом (G-протеїни). G-протеїни являются сигнальными трансдукторами, что передают информацию от рецептора ефекторним протеинам, таким как аденилатциклаза, фосфолипаза С, фосфодиестерази, Са²⁺- но К⁺-ионные каналы мембраны.

Рецепторы для ферментов. Большая группа рецепторов с внутренней ферментной активностью включает протеинкинази клеточной поверхности, что распространяют регуляторные сигналы через ефекторные протеины на внутренней поверхности клеточной мембраны. Фосфорилирование протеинов может изменять биохимическую активность ефектора, или его взаимодействие с другими протеинами. Большинство рецепторов, что есть протеїнкіназами, фосфорилують тирозин в субстрате. Эта группа включает рецепторы в инсулин, факторов роста. Некоторые рецепторные протеинкинази фосфорилують серин и треонин.

Для рецепторов, что связывают предсердные натрийуретические пептиды, гуанилин и урогуанилин, внутриклеточной структурой является гуанилилциклаза, а не протеинкиназа. Гуанилилциклаза принимает участие в секреции вторичного месенжера циклического гуанозинмонофосфату (ГМФ), который активирует циклическую ГМФ-зависимую протеинкиназу и активирует несколько нуклеотидних фосфодиестераз.

 

Ионные каналы. Рецепторы для некоторых нейротрансмиттеров формируют селективные ионные каналы. Эта группа включает никотиновые холинэргические рецепторы, рецепторы ГАМК, рецепторы для глутамата, аспартата и глицина.

Рецепторы, которые регулируют транскрипцию. Рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов, витамина D, ретиноидов – это растворимые протеины, что связываются с ДНК и регулируют транскрипцию специфических генов.

Большинство рецепторов в структуре имеет протеины, их агрегаты и комплексы с нуклеиновыми кислотами и низкомолекулярными соединениями.

 

2.3.2. Сигнализация при участии поверхностных рецепторов клеток

и вторичных посредников.

 

Водорастворимые сигнальные молекулы, в частности все известные нейрорегулятори, пептидные гормоны и много других лекарств присоединяются к специфическим белковым рецепторам на поверхности клеток-мишеней. Поверхностные рецепторы связывают сигнальную молекулу (лиганд), проявляя большое родство к ней, и это внеклеточное событие порождает внеклеточный сигнал, что изменяет поведение клетки. Поскольку указанные рецепторы являются нерастворимыми интегральными мембранными белками и составляют обычно менее 1% общей массы белков плазматической мембраны, их тяжело выделить и выучить.

Число рецепторов конкретного лиганда может варьировать в границах от 500 до 100000 и больше на клетку; сразу после связывания лиганда рецепторы могут располагаться на плазматической мембране случайным образом или скапливаться в определенных ее участках.

Много белковых сигнальных молекул попадает внутрь клеток-мишеней путем ендоцитоза, опосредствованного рецепторами. Но некоторые сигнальные молекулы могут влиять на клетки, не проникая в них.

Подавляющее большинство поверхностных рецепторов для гидрофильних сигнальных молекул, связав лиганд на внешней стороне мембраны, испытывает конформационные изменения. Такие изменения создают внутриклеточный сигнал, который изменяет поведение клетки-мишени. Внутриклеточные сигнальные молекулы часто называют вторичными посредниками, считая «первичным посредником» внеклеточный сигнал.

Известно два общих способа создания внутриклеточного сигнала поверхностными рецепторами. Один из них заключается в активации или инактивации фермента, связанного с плазматической мембраной. Этот механизм работает главным образом в электрически активных клетках, например в нейронах и мышечных волокнах. В некоторых случаях указанный фермент катализирует образование растворимого внутриклеточного медиатора, изменение концентрации которого служит сигналом. Второй способ действия рецепторов заключается в том, что они открывают или закрывают регулируемые ионные каналы плазматической мембраны.

2.3.3. Адаптация клеток мишеней.

Клетки-мишени, что испытывали действие сигнального лиганда в течение длительного времени, часто теряют способность на него реагировать. Адаптация, или десенсибилизация, обратная и делает много клеток особенно чувствительными не к абсолютной величине концентрации химического сигнала, а к изменению этой концентрации.

Сигнальные лиганди, что присоединились к поверхностным рецепторам клеток-мишеней, нередко захватываются путем ендоцитоза, опосредствованного рецепторами. Поскольку ендоцитозные пузырьки обычно переносят свое содержание в лизосоми, лиганди, а часто и связанный с ними рецептор расщепляются гидролитическими ферментами. Этот процесс не только является главным путем распада некоторых сигнальных лигандов, но и играет важную роль в регуляции концентрации определенных рецепторных белков на поверхности клеток-мишеней.

При необычно высоких концентрациях сигнальных лигандов, например адреналина или ацетилхолину, часто наблюдается другой тип регуляции поверхностных рецепторов. Такие лиганди не вызывают ендоцитозу и расщепление комплексов лиганд-рецептор, но обратно инактивують рецепторы. Обратная инактивация поверхностных рецепторов не обязательно сопровождается потерей способности связывать лиганд. Долговременное присоединение ацетилхолина к холинергичних рецепторам мускульной клетки в нервно-мышечном соединении принуждает эти рецепторы приобретать неактивную конформацию, но инактивированные рецепторы по-прежнему способны связывать ацетилхолин. Однако инактивированные рецепторы не способны, связав медиатор, открывать ионные каналы в плазмолеме и вызывать потенциал действия. Например, у наркоманов, которые употребляют морфин, клетки-мишени в мозге десенсибилизированы по отношению к морфину, однако имеют нормальное количество опиатных рецепторов.

Тесты исходного контроля уровня знаний:

Вариант 1.

Задача 1. У больного ранее отмечалась тяжелая аллергическая реакция на сульфаниламиды. Можно ли ему в дальнейшем назначать в амбулаторных условиях триампур?