Классификации диуретических средствI.Классификация по точке приложения в нефроне. 1.Лекарственные средства, действующие в проксимальном канальце: · Ингибиторы карбоксиангидразы: ацетазоламид (диакарб). 2. Лекарственные средства, действующие в проксимальном канальце и нисходящей части петли Генле: · Осмотические диуретики: маннитол (маннит); 3. Лекарственные средства, действующие в восходящей части петли Генле: · Петлевые диуретики: фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит). 4. Лекарственные средства, действующие в начальной части дистального канальца: · Тиазидные диуретики: гидрохлортиазид (гипотиазид); · Тиазидоподобные диуретики: клопамид (бринальдикс), хлорталидон (оксодолин), индапамид (арифон). 5. Лекарственные средства, действующие в конечной части дистального канальца и в собирательных трубочках: · Конкурентные антагонисты альдостерона: спиронолактон (верошпирон); · Блокаторы натриевых каналов: амилорид, триамтерен.
II. Классификация по механизму действия. 1. Диуретики, оказывающие преимущественное влияние на функции эпителия, почечных канальцев: 1.1.Тиазидные и тиазидоподобные: гидрохлортиазид, клопамид, хлорталидон. 1.2.Петлевые диуретики: фуросемид, этакриновая кислота. 1.3.Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид. 1.4.Блокаторы натриевых каналов: триамтерен, амилорид. 2. Антагонисты альдостерона: спиронолактон. 3.Осмотические диуретики: маннитол. 4.Разные вещесства с мочегонным эффектом: эуфиллин, сердечные гликозиды, растительные средства. Спиронолактон, триамтерен, амилорид, являются калийсберегающими диуретиками. III. Классификация по силе действия. Мощные диуретики: осмотические диуретики, петлевые диуретики (тормозят реабсорбцию натрия на 10-25%). Средней силы действия: тиазидные и тиазидоподобные диуретики (тормозят реабсорбцию натрия на 5-10 %). Слабые диуретики: ингибиторы карбонангидразы, калийсберегающие диуретики (тормозят реабсорбцию натрия менее чем на 3 %).
IV. Классификация по скорости наступления и длительности эффекта. Быстрого действия: начало эффекта от нескольких минут до 0,5 часа, продолжительность – 2-8 часов. Осмотические и петлевые диуретики. Средней скорости и длительности действия – начало эффекта 1-4 часа, продолжительность – 9-24 часа. Тиазидные, тиазидоподобные диуретики, ингибиторы карбоангидразы, триамтерен. Мочегонные медленного и длительного действия – начало эффекта (при приеме внутрь) – 2-3 дня, продолжительность – 5-7 дней. Антагонисты альдостерона: спиронолактон.
Тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Гидрохлортиазид, хлорталидон, клопамид. По химическому строению являются бензатиадиазидами (сокращенно тиазиды). Природа гетероциклических колец и заместителей при них может варьировать, но все соединения сохраняют незамещенную сульфониламидную группу.
Гидрохлортиазид (гипотизид) оказывает основной эффект в начальной части дистального отдела канальцев. Есть влияние в проксимальной части (ингибирование карбоангидразы), но оно не имеет клинического значения. Механизм действия связан с ингибированием в эпительальных клетках (со стороны, обращенной в просвет канальцев) электронного переносчика, осуществляющего реабсорбцию ионов натрия и хлора. Ослабление реабсорбции объясняется угнетением ферментных систем, обеспечивающих энергетику процессов, происходящих в нефроне. То есть тиазидные диуретики угнетают энергообеспечение активного транспорта натрия и хлора. Ионы остаются в просвете канальца, что способствует торможению реабсорбции воды. Тиазидные диуретики уменьшают реабсорбцию на 5-8% и вызывают мочегонный эффект средней силы. Гидрохлортиазид увеличивает выведение из организма ионов калия, магния, бикарбоната, задерживает ионы кальция и ураты. Гидрохлортиазид не изменяет или ужудшает кровоснабжение почек. Его мочегонный эффект прекращается у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 30 мл/мин. При тяжелых формах сердечной недостаточности, и почечной недостаточности мочегонное действие отсутствует. Все тиазиды всасываются при приеме внутрь, но отличаются по степени липофильности. Гидрохлортиазид менее липофилен и должен назначаться в относительно больших дозах. Индапамид имеет максимальную липофильность. Гидрохлортиазид на 60% связывается с белками плазмы, проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко. Диуретический эффект развивается через 1-1,5 часа и длится до 8-12 часов. Выводится почками. Препарат может назначаться длительными курсами. Принимают его 2-3 раза в неделю или в течение 5-7 дней с перерывом на 3-4 дня. Тиазидные диуретики обладают выраженным гипотензивным действием т.к. угнетают воспримчивость сосудистой стенки к возбуждающим влияниям медиаторов, понижают концентрацию ионов натрия в цитоплазме миоцитов сосудов, уменьшают ОЦК (см.антигипертензивные средства). Показаниями к применению гипотиазида являются: а) умеренный отечный синдром различного генеза (хроническая застойная недостаточность кровообращения, заболевания почек и печени, редко – токсикоз беременных); б) систематическое лечение гипертонической болезни, в большинстве случаев, в сочетании с препаратами из других групп; в) глаукома; г) нефогенный несахарный диабет. Уменьшает жажду и полиурию у больных с данным видом патологии. Механизм действия точно не выяснен. Предполагают, что снижение объема внутриклеточной жидкости компенсаторно усиливает реабсорбцию NaCI в проксимальных канальцах, в результате в в дистальные канальца поступает меньшее количество мочи. д) отеки, вызванные терапией АКТГ и глюкокортикоидами. Многие побочные эффекты носят метаболический характер, наиболее типичным является гипокалиемия, возникающая через 5-7 дней от начала лечения и пропорциональная дозе. Проявляется общей слабостью, тошнотой, рвотой, диареей, мышечной слабостью, головной болью, нарушением сердечного ритма. Для коррекции гипокалиемии используются: а) диета (картофель, свекла, горох, томаты, сухофрукты, пшено, фасоль, бананы); б) калийсодержащие препараты (калия хлорид, аспаркам, панангин); в) калийсберегающие диуретики. При длительном применени следует учитывать возможность развития гипонатриемии, гипомагниемии, гипохлоремического алкалоза. Тиазиды в определенной степени конкурируют с секрецией мочевой кислоты (т.к. выводятся с помощью одной и той же системы). Соответственно скорость выведения мочевой кислоты может понижаться, а содержание ее в сыворотке крови увеличиваться. Препараты данной группы понижают толерантность к углеводам. Повышается уровень сахара в крови (как результат нарушения выделения инсулина из поджелудочной железы или уменьшения утилизации глюкозы тканями). При этом выявляется скрытый или обостряется явный сахарный диабет. К другим побочным эффектам относятся аллергические реакции, диспепсические явления, утомляемость, повышение уровня холестерина в крови, парестезии и прочие. Противопоказаниями к применению тиазидных диуретиков являются гиперчувствительность, падагра, сахарный диабет, лактация, беременность. В группу тизидоподобных средств входят хлорталидон, клопамид, индапамид. Все обладают высокой биодоступностью и оказывают более длительное, чем гипотиазид действие (от 20 до 70 часов) и используются, главным образом, для лечения гипертонической болезни. Хлорталидон и клопамид входят в состав комбинированных антигипертензивных средств («Вискальдикс», «Тенорик»). Индапамид широко применяется самостоятельно для лечения гипертонической болезни I и II стадии (см. «Антигипертензивные средства»). Препараты: Гидрохлортиазид (гипотиазид) – таблетки по 0,025 и 0,1 г. Хлорталидон (оксодолин) – таблетки по 0,05 г. Клопамид – таблетки по 0,02 г.
Петлевые диуретики. Фуросемид, этакриновая кислота. Фуросемид по химическому строению является производным сульфаниламидов, а этакриновая кислота – производное феноксиуксусной кислоты. Петлевые диуретики оказывают свой эффект в толстой восходящей части петли Генле, где наиболее активно реабсорбируется натрий хлорид из просвета канальца (при этом данная часть нефрона плохо проницаема для воды). Механизм мочегонного действия связан с подавлением транспортной системы, осуществляющей совместную реабсорбцию двух положительно заряженных ионов (одного натрия и одного калия) и двух отрицательно заряженных ионов (два иона хлора): ионы остаются в просвете канальца, что приводит к увеличению диуреза. Петлевые диуретики выводят до 20-25% профильтрованного натрия и являются мощными мочегонными средствами, оказывающими быстрый, но кратковременный эффект. Фуросемид и этакриновая кислота вызывают увеличение экскреции кальция, Н+, магния. Фуросемид повышает выведение HCO3- и фосфатов Петлевые диуретики усиливают в почках синтез простагландинов группы Е, оказывающих сосудорасширяющий эффект. В результате усиливается почечный кровоток, а значит усиливается клубочковая фильтрация. Нестероидные противовоспалительные средства, ингибирующие циклооксигеназу, могут уменьшить диуретический эффект петлевых диуретиков. Фуросемид и этакриновая кислота оказывают прямое влияние на кровоток в некоторых областях. Они уменьшают проявления застоя в легких и давление в левом желудочке при застойной сердечной недостаточности. Применяют внутрь и парентерально. При внутривенном введении фуросемида его эффект развивается через 3-4 минуты и длится 1-3 часа. При пероральном использовании начало эффекта через 30-60 минут, продолжительность 3-6 часов. Биодоступность 60-70%, Т1/2 – 0,5-1 час, 88% выводится с мочей. Наиболее важными показаниями для применения петлевых диуретиков являются острые состояния, требующие неотложной помощи: – отек легких; – отек мозга; – острая почечная недостаточность; – острое нарушение кровообращения (левожелудочковая недостаточность, коронарная недостаточность); – гипертонический криз; – глаукоматозный криз; – цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом; – форсированный диурез при интоксикациях химическими веществами. В менее острых случаях препараты назначают перорально. Побочные эффекты петлевых диуретиков сходны с таковыми у тиазидных диуретиков. Наблюдается гипокалиемия, гипохлоремия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокальциемия. Следует учитывать, что применение больших доз «мощных» диуретиков может привести к развитию внезапного профузного диуреза (до 6-10 литров мочи в сутки и более) с трудноконтролируемым нарушением водно-солевого обмена и гипотонией. Передозировка сопровождается головокружением, депрессией, заторможенностью, жаждой, мышечной слабостью. Петлевые диуретики могут оказывать дозазависимое ухужшение слуха, которое обычно носит обратимый характер. Однако, ототоксичность и нефротоксичность возрастают при сочетании с аминогликозидными антибиотиками, которые оказывают выраженное отрицательное действие на слух и почки. Возможна гипергликемия т.к.нарушается транспорт глюкозы через мембраны клеток печени и скелетных мышц и ее внутриклеточная утилизация, уменьшается секреция инсулина. Этакриновая кислота вызывает желудочно-кишечное кровотечение у больных язвенной болезнью и тромбоциты при внутривенном введении. Препарты: Фуросемид (лазикс) – таблетки по 0,04 г, ампулы 1% раствор по 2 мл. Этакриновая кислота (урегит) – таблетки 0,05, ампулы 0,05 мл.
Ингибиторы карбоангидразы. Ацетазоламид. Карбоангидраза (КА–за) представлена в различных частях нефрона, но преобладает в проксимальном отделе. КА–за–фермент катализирующий процесс гидратации углекислого газа в клетках канальцевого эпителия и реакцию дегидратации угольной кислоты в просвете канальцев. Работа фермента связана с поддержанием кислотно- щелочного равновесия т.к. реабсорбируется НСО3- и выводятся из крови кислые валентности в виде Н+. В клетках эпителия Н2СО3 диссоциирует на Н+ и НСО3-. Протон поступает в просвет канальцев и обменивается на ионы натрия. Ионы натрия и НСО3- из эпителиальных клеток с помощью специфических транспортеров переносятся через мембрану и далее в кровь. Ацетазоламид (диакарб) является ингибитором КА-зы, а по химической структуре относится к сульфаниламидам. Сульфаниламидной группой ацетазоламид связывается с атомами цинка, которые входят в активный центр КА-зы. Это приводит к блокаде фермента, а значит уменьшению продукции атомов водорода, который необходим для обмена с ионами натрия. Натрий остается в просвете канальцев и выводится из организма, происходит повышение диуреза. Ингибирование активности КА-зы подавляет реабсорбцию бикарбонатов в проксимальном канальце, они выводятся из организма в значительном количестве, моча приобретает выраженный щелочной характер, а в крови развивается ацидоз. Задержка ионов водорода сопровождается компенсаторным выведением ионов калия, а истощение бикарбонатов повышает реабсорбцию хлорида натрия. Использование диакарба в течении нескольких дней приводит к развитию гиперхлоремического ацидоза, на фоне которого активность препарата резко снижается. Диакарб хорошо всасывается из ЖКТ. После однократного приема внутрь максимальный эффект развивается через 2 часа и сохраняется в течение 12 часов. Экскретируется вещество с мочей. По силе мочегонного действия диакарб относится к слабым диуретикам. Учитывая сильный сдвиг КЩР и гипокалиемию под его влиянием, в настоящее время он не имеет самостоятельного значения в терапии отеков. Основное клиническое применение диакарба связано с коррекцией алкалоза и влиянием на процессы, зависимые от КА-зы в других органах, помимо почек. Угнетая КА-зу в ресничной мышце (цилиарной мышце) диакарб изменяет рН и количество образующийся глазной влаги, улучшает ее отток. Это ведет к снижению внутриглазного давления и используется для лечения различных форм глаукомы (аналог ацетазоламида – дорзоламид – препарат для местного использования при глаукоме). Сходным образом уменьшается образование спинномозговой жидкости (снижается внутричерепное давление и возбудимость нейронов). Ингибиторы КА–зы могут использоваться как вспомогательные средства при нетяжелых формах эпилепсии. Предполагают, что накопление в головном мозге угольной кислоты и изменения рН способствует повышению концентрации ГАМК в тканях мозга. Диакарб используют при отечном синдроме с алкалозом при хронической сердечной и сердечно-легочной недостаточности, при гипохлоремическом алкалозе, вызванном другими лекарствами. За счет ощелачивания мочи диакарб способствует более быстрому выведению из организма барбитуратов, аспирина, мочевой кислоты и других веществ. Наиболее серньезными осложнениями при лечении диакарба являются ацидоз и гипокалиемия. К другим побочным эффектам относятся общая слабость, головные боли, кожные аллергические реакции и повышенная чувствительность к препарату, снижение кислотности желудка. Препараты: Ацетазоламид (диакарб) – таблетки 0,025 граммов
Калийсберегающие диуретики. Спиронолактон, триамтерен, амилорид. Препараты данной группы действуют в конечной части дистальных канальцев и в собирательных трубках. Они отличаются низким натрийуретическим и диуретическим эффектами по сравнению с тиазидными и петлевыми средствами. Усиливают выведение с мочей всего 2-3% профильтрованного натрия. По механизму действия калийсберегающие диуретики можно поделить на две группы.
|
