Классификации диуретических средств

I.Классификация по точке приложения в нефроне.

1.Лекарственные средства, действующие в проксимальном канальце:

· Ингибиторы карбоксиангидразы: ацетазоламид (диакарб).

2. Лекарственные средства, действующие в проксимальном канальце и нисходящей части петли Генле:

· Осмотические диуретики: маннитол (маннит);

3. Лекарственные средства, действующие в восходящей части петли Генле:

· Петлевые диуретики: фуросемид (лазикс), этакриновая кислота (урегит).

4. Лекарственные средства, действующие в начальной части дистального канальца:

· Тиазидные диуретики: гидрохлортиазид (гипотиазид);

· Тиазидоподобные диуретики: клопамид (бринальдикс), хлорталидон (оксодолин), индапамид (арифон).

5. Лекарственные средства, действующие в конечной части дистального канальца и в собирательных трубочках:

· Конкурентные антагонисты альдостерона: спиронолактон (верошпирон);

· Блокаторы натриевых каналов: амилорид, триамтерен.

 

II. Классификация по механизму действия.

1. Диуретики, оказывающие преимущественное влияние на функции эпителия, почечных канальцев:

1.1.Тиазидные и тиазидоподобные: гидрохлортиазид, клопамид, хлорталидон.

1.2.Петлевые диуретики: фуросемид, этакриновая кислота.

1.3.Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

1.4.Блокаторы натриевых каналов: триамтерен, амилорид.

2. Антагонисты альдостерона: спиронолактон.

3.Осмотические диуретики: маннитол.

4.Разные вещесства с мочегонным эффектом: эуфиллин, сердечные гликозиды, растительные средства.

Спиронолактон, триамтерен, амилорид, являются калийсберегающими диуретиками.

III. Классификация по силе действия.

Мощные диуретики: осмотические диуретики, петлевые диуретики (тормозят реабсорбцию натрия на 10-25%).

Средней силы действия: тиазидные и тиазидоподобные диуретики (тормозят реабсорбцию натрия на 5-10 %).

Слабые диуретики: ингибиторы карбонангидразы, калийсберегающие диуретики (тормозят реабсорбцию натрия менее чем на 3 %).

 

IV. Классификация по скорости наступления и длительности эффекта.

Быстрого действия: начало эффекта от нескольких минут до 0,5 часа, продолжительность – 2-8 часов.

Осмотические и петлевые диуретики.

Средней скорости и длительности действия – начало эффекта 1-4 часа, продолжительность – 9-24 часа.

Тиазидные, тиазидоподобные диуретики, ингибиторы карбоангидразы, триамтерен.

Мочегонные медленного и длительного действия – начало эффекта (при приеме внутрь) – 2-3 дня, продолжительность – 5-7 дней.

Антагонисты альдостерона: спиронолактон.

 

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики.

Гидрохлортиазид, хлорталидон, клопамид.

По химическому строению являются бензатиадиазидами (сокращенно тиазиды).

Природа гетероциклических колец и заместителей при них может варьировать, но все соединения сохраняют незамещенную сульфониламидную группу.

 

 

Гидрохлортиазид (гипотизид) оказывает основной эффект в начальной части дистального отдела канальцев. Есть влияние в проксимальной части (ингибирование карбоангидразы), но оно не имеет клинического значения.

Механизм действия связан с ингибированием в эпительальных клетках (со стороны, обращенной в просвет канальцев) электронного переносчика, осуществляющего реабсорбцию ионов натрия и хлора. Ослабление реабсорбции объясняется угнетением ферментных систем, обеспечивающих энергетику процессов, происходящих в нефроне. То есть тиазидные диуретики угнетают энергообеспечение активного транспорта натрия и хлора. Ионы остаются в просвете канальца, что способствует торможению реабсорбции воды. Тиазидные диуретики уменьшают реабсорбцию на 5-8% и вызывают мочегонный эффект средней силы.

Гидрохлортиазид увеличивает выведение из организма ионов калия, магния, бикарбоната, задерживает ионы кальция и ураты.

Гидрохлортиазид не изменяет или ужудшает кровоснабжение почек. Его мочегонный эффект прекращается у пациентов с клубочковой фильтрацией ниже 30 мл/мин. При тяжелых формах сердечной недостаточности, и почечной недостаточности мочегонное действие отсутствует.

Все тиазиды всасываются при приеме внутрь, но отличаются по степени липофильности. Гидрохлортиазид менее липофилен и должен назначаться в относительно больших дозах. Индапамид имеет максимальную липофильность.

Гидрохлортиазид на 60% связывается с белками плазмы, проникает через гематоплацентарный барьер и в грудное молоко. Диуретический эффект развивается через 1-1,5 часа и длится до 8-12 часов. Выводится почками.

Препарат может назначаться длительными курсами. Принимают его 2-3 раза в неделю или в течение 5-7 дней с перерывом на 3-4 дня. Тиазидные диуретики обладают выраженным гипотензивным действием т.к. угнетают воспримчивость сосудистой стенки к возбуждающим влияниям медиаторов, понижают концентрацию ионов натрия в цитоплазме миоцитов сосудов, уменьшают ОЦК (см.антигипертензивные средства).

Показаниями к применению гипотиазида являются:

а) умеренный отечный синдром различного генеза (хроническая застойная недостаточность кровообращения, заболевания почек и печени, редко ­– токсикоз беременных);

б) систематическое лечение гипертонической болезни, в большинстве случаев, в сочетании с препаратами из других групп;

в) глаукома;

г) нефогенный несахарный диабет. Уменьшает жажду и полиурию у больных с данным видом патологии. Механизм действия точно не выяснен. Предполагают, что снижение объема внутриклеточной жидкости компенсаторно усиливает реабсорбцию NaCI в проксимальных канальцах, в результате в в дистальные канальца поступает меньшее количество мочи.

д) отеки, вызванные терапией АКТГ и глюкокортикоидами.

Многие побочные эффекты носят метаболический характер, наиболее типичным является гипокалиемия, возникающая через 5-7 дней от начала лечения и пропорциональная дозе. Проявляется общей слабостью, тошнотой, рвотой, диареей, мышечной слабостью, головной болью, нарушением сердечного ритма.

Для коррекции гипокалиемии используются:

а) диета (картофель, свекла, горох, томаты, сухофрукты, пшено, фасоль, бананы);

б) калийсодержащие препараты (калия хлорид, аспаркам, панангин);

в) калийсберегающие диуретики.

При длительном применени следует учитывать возможность развития гипонатриемии, гипомагниемии, гипохлоремического алкалоза.

Тиазиды в определенной степени конкурируют с секрецией мочевой кислоты (т.к. выводятся с помощью одной и той же системы). Соответственно скорость выведения мочевой кислоты может понижаться, а содержание ее в сыворотке крови увеличиваться.

Препараты данной группы понижают толерантность к углеводам. Повышается уровень сахара в крови (как результат нарушения выделения инсулина из поджелудочной железы или уменьшения утилизации глюкозы тканями). При этом выявляется скрытый или обостряется явный сахарный диабет.

К другим побочным эффектам относятся аллергические реакции, диспепсические явления, утомляемость, повышение уровня холестерина в крови, парестезии и прочие.

Противопоказаниями к применению тиазидных диуретиков являются гиперчувствительность, падагра, сахарный диабет, лактация, беременность.

В группу тизидоподобных средств входят хлорталидон, клопамид, индапамид. Все обладают высокой биодоступностью и оказывают более длительное, чем гипотиазид действие (от 20 до 70 часов) и используются, главным образом, для лечения гипертонической болезни. Хлорталидон и клопамид входят в состав комбинированных антигипертензивных средств («Вискальдикс», «Тенорик»). Индапамид широко применяется самостоятельно для лечения гипертонической болезни I и II стадии (см. «Антигипертензивные средства»).

Препараты:

Гидрохлортиазид (гипотиазид) – таблетки по 0,025 и 0,1 г.

Хлорталидон (оксодолин) – таблетки по 0,05 г.

Клопамид – таблетки по 0,02 г.

 

Петлевые диуретики.

Фуросемид, этакриновая кислота.

Фуросемид по химическому строению является производным сульфаниламидов, а этакриновая кислота – производное феноксиуксусной кислоты.

Петлевые диуретики оказывают свой эффект в толстой восходящей части петли Генле, где наиболее активно реабсорбируется натрий хлорид из просвета канальца (при этом данная часть нефрона плохо проницаема для воды). Механизм мочегонного действия связан с подавлением транспортной системы, осуществляющей совместную реабсорбцию двух положительно заряженных ионов (одного натрия и одного калия) и двух отрицательно заряженных ионов (два иона хлора): ионы остаются в просвете канальца, что приводит к увеличению диуреза. Петлевые диуретики выводят до 20-25% профильтрованного натрия и являются мощными мочегонными средствами, оказывающими быстрый, но кратковременный эффект. Фуросемид и этакриновая кислота вызывают увеличение экскреции кальция, Н⁺, магния. Фуросемид повышает выведение HCO₃^- и фосфатов

Петлевые диуретики усиливают в почках синтез простагландинов группы Е, оказывающих сосудорасширяющий эффект. В результате усиливается почечный кровоток, а значит усиливается клубочковая фильтрация. Нестероидные противовоспалительные средства, ингибирующие циклооксигеназу, могут уменьшить диуретический эффект петлевых диуретиков.

Фуросемид и этакриновая кислота оказывают прямое влияние на кровоток в некоторых областях. Они уменьшают проявления застоя в легких и давление в левом желудочке при застойной сердечной недостаточности.

Применяют внутрь и парентерально. При внутривенном введении фуросемида его эффект развивается через 3-4 минуты и длится 1-3 часа. При пероральном использовании начало эффекта через 30-60 минут, продолжительность 3-6 часов. Биодоступность 60-70%, Т1/2 – 0,5-1 час, 88% выводится с мочей.

Наиболее важными показаниями для применения петлевых диуретиков являются острые состояния, требующие неотложной помощи:

– отек легких;

– отек мозга;

– острая почечная недостаточность;

– острое нарушение кровообращения (левожелудочковая недостаточность, коронарная недостаточность);

– гипертонический криз;

– глаукоматозный криз;

– цирроз печени с портальной гипертензией и асцитом;

– форсированный диурез при интоксикациях химическими веществами.

В менее острых случаях препараты назначают перорально.

Побочные эффекты петлевых диуретиков сходны с таковыми у тиазидных диуретиков. Наблюдается гипокалиемия, гипохлоремия, гиперурикемия, гипомагниемия, гипокальциемия.

Следует учитывать, что применение больших доз «мощных» диуретиков может привести к развитию внезапного профузного диуреза (до 6-10 литров мочи в сутки и более) с трудноконтролируемым нарушением водно-солевого обмена и гипотонией. Передозировка сопровождается головокружением, депрессией, заторможенностью, жаждой, мышечной слабостью.

Петлевые диуретики могут оказывать дозазависимое ухужшение слуха, которое обычно носит обратимый характер. Однако, ототоксичность и нефротоксичность возрастают при сочетании с аминогликозидными антибиотиками, которые оказывают выраженное отрицательное действие на слух и почки.

Возможна гипергликемия т.к.нарушается транспорт глюкозы через мембраны клеток печени и скелетных мышц и ее внутриклеточная утилизация, уменьшается секреция инсулина.

Этакриновая кислота вызывает желудочно-кишечное кровотечение у больных язвенной болезнью и тромбоциты при внутривенном введении.

Препарты:

Фуросемид (лазикс) – таблетки по 0,04 г, ампулы 1% раствор по 2 мл.

Этакриновая кислота (урегит) – таблетки 0,05, ампулы 0,05 мл.

 

Ингибиторы карбоангидразы.

Ацетазоламид.

Карбоангидраза (КА–за) представлена в различных частях нефрона, но преобладает в проксимальном отделе. КА–за–фермент катализирующий процесс гидратации углекислого газа в клетках канальцевого эпителия и реакцию дегидратации угольной кислоты в просвете канальцев. Работа фермента связана с поддержанием кислотно- щелочного равновесия т.к. реабсорбируется НСО₃^- и выводятся из крови кислые валентности в виде Н⁺.

В клетках эпителия Н₂СО₃ диссоциирует на Н⁺ и НСО₃^-. Протон поступает в просвет канальцев и обменивается на ионы натрия. Ионы натрия и НСО₃^- из эпителиальных клеток с помощью специфических транспортеров переносятся через мембрану и далее в кровь.

Ацетазоламид (диакарб) является ингибитором КА-зы, а по химической структуре относится к сульфаниламидам. Сульфаниламидной группой ацетазоламид связывается с атомами цинка, которые входят в активный центр КА-зы. Это приводит к блокаде фермента, а значит уменьшению продукции атомов водорода, который необходим для обмена с ионами натрия. Натрий остается в просвете канальцев и выводится из организма, происходит повышение диуреза.

Ингибирование активности КА-зы подавляет реабсорбцию бикарбонатов в проксимальном канальце, они выводятся из организма в значительном количестве, моча приобретает выраженный щелочной характер, а в крови развивается ацидоз.

Задержка ионов водорода сопровождается компенсаторным выведением ионов калия, а истощение бикарбонатов повышает реабсорбцию хлорида натрия. Использование диакарба в течении нескольких дней приводит к развитию гиперхлоремического ацидоза, на фоне которого активность препарата резко снижается.

Диакарб хорошо всасывается из ЖКТ. После однократного приема внутрь максимальный эффект развивается через 2 часа и сохраняется в течение 12 часов. Экскретируется вещество с мочей.

По силе мочегонного действия диакарб относится к слабым диуретикам. Учитывая сильный сдвиг КЩР и гипокалиемию под его влиянием, в настоящее время он не имеет самостоятельного значения в терапии отеков. Основное клиническое применение диакарба связано с коррекцией алкалоза и влиянием на процессы, зависимые от КА-зы в других органах, помимо почек.

Угнетая КА-зу в ресничной мышце (цилиарной мышце) диакарб изменяет рН и количество образующийся глазной влаги, улучшает ее отток. Это ведет к снижению внутриглазного давления и используется для лечения различных форм глаукомы (аналог ацетазоламида – дорзоламид – препарат для местного использования при глаукоме).

Сходным образом уменьшается образование спинномозговой жидкости (снижается внутричерепное давление и возбудимость нейронов). Ингибиторы КА–зы могут использоваться как вспомогательные средства при нетяжелых формах эпилепсии. Предполагают, что накопление в головном мозге угольной кислоты и изменения рН способствует повышению концентрации ГАМК в тканях мозга.

Диакарб используют при отечном синдроме с алкалозом при хронической сердечной и сердечно-легочной недостаточности, при гипохлоремическом алкалозе, вызванном другими лекарствами.

За счет ощелачивания мочи диакарб способствует более быстрому выведению из организма барбитуратов, аспирина, мочевой кислоты и других веществ. Наиболее серньезными осложнениями при лечении диакарба являются ацидоз и гипокалиемия. К другим побочным эффектам относятся общая слабость, головные боли, кожные аллергические реакции и повышенная чувствительность к препарату, снижение кислотности желудка.

Препараты:

Ацетазоламид (диакарб) – таблетки 0,025 граммов

 

Калийсберегающие диуретики.

Спиронолактон, триамтерен, амилорид.

Препараты данной группы действуют в конечной части дистальных канальцев и в собирательных трубках. Они отличаются низким натрийуретическим и диуретическим эффектами по сравнению с тиазидными и петлевыми средствами. Усиливают выведение с мочей всего 2-3% профильтрованного натрия.

По механизму действия калийсберегающие диуретики можно поделить на две группы.