Периферические вазодилататоры

По механизму действия периферические вазодилататоры делятся на три группы.

1. Лекарственные вещества, преимущественно расширяющие венозные сосуды, увеличивающие емкость венозной системы и уменьшающие венозный приток к сердцу (нитраты: эринит, нитросорбид, нитрожект, нитропруссид, молсидомин)

2. Лекарственные вещества, преимущественно расширяющие артериальные сосуды, снижающие периферическое сосудистое сопротивление, что улучшает условия выброса крови из левого желудочка (альфа-адреноблокаторы: апрессин, фентоламин, пентамин, гидролазин).

3. Препараты, оказывающие одновременно вено- и артериорасширяющее действие – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ).

Выбор препарата определяется патофизиологическими особенностями СН у данного больного. Если в основе СН лежит уменьшение сердечного выброса, целесообразно использовать артериальные вазодилататоры. Они применяются при острой левожелудочковой недостаточности (сердечной астме, отеке легких): пентамин в дозе 2-3 мг/кг/сутки детям до 3-х лет и 1-1, 5 мг/кг/сутки детям старше 3-х лет внутримышечно или внутривенно (ампула содержит 1 мл 5% р-ра).

При необходимости повышения сердечного выброса и снижения легочного сосудистого сопротивления применяются ингибиторы АПФ, положительный эффект которых обусловлен блокадой вазоконстрикторных гормонов, в результате чего наступает дилатация артериол и венул, увеличивается диурез, повышается кровоток в работающих мышцах, умеренно повышается сердечный выброс, снижается системное сосудистое сопротивление. ИАПФ используются при лечении как острой, так и хронической СН.

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента. История открытия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента ведет к началу 60-х годов XX века, когда было замечено, что укус бразильской змеи Bothrops jararaka приводит к резкому снижению уровня артериального давления. Пептиды, обнаруженные в ее яде, потенцируют гипотензивный эффект брадикинина, подавляя кининазу II. Выделенное вещество назвали «брадикининпотенцирующий фактор». После ряда дополнительных исследований Yang был создан первый ИАПФ – тепротид. Клиническое же применение ИАПФ началось более 35 лет назад, когда в 1975 году D. Cushman и M. Ondetti синтезировали первый непептидный представитель этой группы препаратов, получивший название «каптоприл». В середине 70-х годов прошлого века были синтезированы еще два ИАПФ – эналаприл и лизиноприл, в восьмидесятые годы появилось несколько десятков химических соединений, способных тормозить активность превращения ангиотензина I в биологически активный ангиотензин II.

По активности ИАПФ классифицируют на активные лекарственные формы (каптоприл, лизиноприл) и пролекарство (эналаприл, фозиноприл).

Тормозя активность ангиотензин I-превращающего фермента (кининаза II), ИАПФ уменьшают образование ангиотензина II и, как результат, ослабляют основные сердечно-сосудистые эффекты РАС, включая артериальную вазоконстрикцию и секрецию альдостерона. ИАПФ уменьшают инактивацию брадикинина и других кининов и способствуют накоплению этих веществ в тканях и крови. Кинины самостоятельно или через высвобождение простагландинов Е₂ и I₂ приводят к сосудорасширяющему и натрийуретическому действию. Кроме этого, ИАПФ снижают образование других вазоконстрикторных и антинатрийуретических веществ, таких как норадреналин, вазопрессин. Доказано протективное влияние ИАПФ на эндотелий сосудов, заключающийся в восстановлении его функции в результате повышенного высвобождения оксида азота (NO) из сосудистого эндотелия, который также обладает вазодилятирующим действием.

 

Эффекты ИАПФ

I. Гемодинамические

1. Снижение общего периферического сопротивления

2. Уменьшение наполнения левого желудочка

3. Сохранение МОК кровообращения

4. Минимальное влияние на ЧСС

5. Уменьшение эндотелиальной дисфункции

II. Нейрогуморальные

1.Снижение уровня ангиотензина II и альдостерона

2.Снижение уровня адреналина, норадреналина и вазопрессина в плазме в результате блокирования ангиотензина II, стимулирующего секрецию катехоламинов в мозговом слое надпочечников

3.Увеличение уровня кининов, простациклина и оксида азота.

III. Ренопротективные

Доказано, что ИАПФ расширяют преимущественно эфферентные артериолы почек и меньше влияют на афферентные. Таким образом, внутриклубочковое давление снижается, уменьшается протеинурия, увеличивается почечный плазмоток с незначительным изменением скорости клубочковой фильтрации Кроме того, ИАПФ уменьшают почечное сосудистое сопротивление. Таким образом осуществляется ренопротективный эффект всех ИАПФ

IV. Гиполипидемические

Ряд исследований и клиническая практика доказывают замедление темпов развития атеросклероза при назначении ИАПФ. Эта активность связана прежде всего с тканевым АПФ, 90% которого находится в эндотелии. Блокируя ангиотензин II и повышая уровень брадикинина и оксида азота, которые улучшают эндотелиальную функцию, ИАПФ препятствуют прогрессированию процесса атерогенеза.

V. Гипогликемические

ИАПФ положительно влияют на метаболизм углеводов и чувствительность периферических тканей к инсулину, что, вероятно, связано с прямым действием ИАПФ – снижением концентрации ангиотензина II и повышением уровня кининов в крови. Ангиотензин II является конкурентным антагонистом инсулина, кинины повышают стимулированный инсулином периферический захват глюкозы клетками, ускоряют ее окисление и снижают продукцию эндогенной глюкозы.

Максимальную степень доказательности в лечении ХСН всех стадий имеют только «классические» ИАПФ, которые абсолютно не утратили своего значения – эналаприл и каптоприл.

Ингибиторы АПФ чаще назначаются перорально, иногда парентерально (эналаприл). Большинство из них хорошо всасывается из ЖКТ. Поступая в кровоток, молекулы активного вещества связываются с белками, после чего проявляют свою фармакологическую активность. Пролекарства становятся активными только после метаболической трансформации (гидролиза) в органах и тканях. Для улучшения всасывания в ЖКТ большинство ИАПФ выпускаются в виде пролекарств.

Противопоказания:

А) абсолютные: повышенная чувствительность к препарату, беременность и лактация, ангионевротический отек в анамнезе на любой ингибитор АПФ, двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечной артерии единственной почки.

Б) относительные: тяжелая ХПН (сывороточный креатинин выше 300 ммоль/л) или выраженная гиперкалиемия (выше 5, 5 ммоль/л); гемодинамически значимый стеноз аортального или митрального клапанов, субаортальный стеноз, констриктивный перикардит; лейкопения (число нейтрофилов менее 1000 в 1 мм³), тяжелая анемия (гемоглобин менее 70 г / л).

Применение ингибиторов АПФ в таких ситуациях возможно при тщательной оценке соотношения пользы и риска, когда к нему есть жизненные показания.

Побочные эффекты. 1. Редко, но встречается гепатотоксичность (холестаз). 2. Нейтропения (агранулоцитоз) развивается при применении высоких доз каптоприла больными с системными заболеваниями соединительной ткани и нарушенной почечной функцией через 3-6 месяцев от начала лечения. Обычно количество лейкоцитов восстанавливается в течение трех месяцев после отмены лекарства. 3. Изменение биохимических показателей (увеличение уровней мочевины, креатинина, калия плазмы и уменьшение натрия) происходит преимущественно у больных с нарушенной функцией почек. 4. Сухой кашель при применении ИАПФ встречается у 5-10% больных, после отмены препарата он исчезает через 1-2 недели, но появляется вновь при повторном их назначении.

Каптоприл (капотен, тензиомин, табл. по 0, 0125; 0, 025; 0, 05). После орального приема каптоприл быстро всасывается и достигает пика концентрации в течение часа. Пища снижает абсорбцию препарата на 30-40%, поэтому его надо принимать за час до еды. Через 24 часа более 95% абсорбированного каптоприла выводится с мочой. Около 25-30% препарата, циркулирующего в системном кровотоке, связывается с белками плазмы. Продолжительность периода полувыведения - менее 3-х часов. При наличии хронической почечной недостаточности требуется снижение дозы.

Назначается по 0, 1-0, 5 мг/кг/сутки в 2-3 приема.

Эналаприл (энап, ренитек, берлиприл, табл. 0, 0025; 0, 005; 0, 01; 0, 02). Абсорбция - приблизительно 60%, прием пищи на нее не влияет. Является предшествующей лекарственной формой, метаболизируется в печени путем гидролиза в активный метаболит - эналаприлат. Период полувыведения метаболита - 11 часов. Элиминация эналаприлата происходит только почечным путем, поэтому при ХПН (клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин) дозу необходимо уменьшить вдвое. Начало действия - через час, максимум - через 4-6 часов, продолжительность - до 24 часов.

Рекомендуемая начальная доза при отсутствии почечной недостаточности 0, 05-0, 1 мг/кг/сутки делится на 2 приема.

N.B! НПВС могут ослабить действие ИАПФ, так как они способствуют инактивации циклооксигеназы, в результате чего уменьшается образование простагландина Е₂ и простациклина. В связи с этим одновременное использование ИАПФ и НПВС нежелательно.

Антагонисты кальциевых каналов. Препараты этой группы блокируют поступление ионов кальция в клетку, снижают превращение связанной с фосфатами энергии в механическую работу, уменьшая, таким образом, способность миокарда развивать механическое напряжение, снижая его сократимость. В педиатрической практике применяется нифедипин (коринфар, адалат, фенигидин, табл. и капс. по 0, 005; 0, 01). При приеме внутрь всасывается полностью. Биодоступность 40-60%. При сублингвальном применении эффект наступает через 5-10 минут, достигая максимума через 15-45 минут. Суточная доза 0, 3-1 мг/кг в 3 приема. Побочные эффекты: тахикардия, покраснение лица, чувство жара, отеки стоп.Противопоказания: нифедипин не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме дисфункции синусового узла. В настоящее время синтезированы новые лекарственные формы нифедипина, верапамила, дилтиазема в виде таблеток замедленного высвобождения (SR, SL, ретард).

Диуретики - лекарственные препараты, увеличивающие мочеобразование за счет снижения реабсорбции натрия и воды. Диурез регулируется как внутри-, так и внепочечными механизмами мочеотделения. В зависимости от локализации действия в нефроне диуретики делятся на несколько групп:

- на проксимальные канальцы действуют самые «слабые» из мочегонных ЛС – ингибиторы карбоангидразы (ацетозоламид)

- на кортикальную часть восходящего колена петли Генле и начальную часть дистальных канальцев – тиазидные и тиазидоподобные мочегонные (гипотиазид, индапамид, ксипамид)

- на все восходящее колено петли Генле – самые мощные петлевые диуретики (фуросемид, буметанид, торасемид, этакриновая кислота)

- на дистальные канальцы – конкурентные (спиронолактон) и неконкурентные (триамтерен) антагонисты альдостерона или т.н. калийсберегающие мочегонные

Тиазидные диуретики. Действие тиазидных диуретиков основано на блокаде противотранспорта натрия и хлора через мембрану начального сегмента дистальных извитых канальцев, где у здоровых реабсорбируется до 5-8% отфильтрованного натрия. Вследствие этого уменьшается объем плазмы и внеклеточной жидкости, снижается сердечный выброс.

Гидрохлортиазид ( гипотиазид, апогидро, табл. 0, 025 и 0, 1 ). Тиазидный диуретик с умеренным по силе и средним по продолжительности действием. Увеличивает экскрецию натрия, калия, хлора и воды, не оказывая первичного действия на кислотно-щелочной баланс. Хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта, биодоступность 60%. Аккумулируется в эритроцитах, где его в 3, 5 раза больше, чем в плазме крови. При относительно коротком периоде полувыведения продолжительность эффекта - 12-18 часов. Диуретическое действие наступает через 1-2 часа и продолжается 6-12 часов. Препарат назначают внутрь во время или после еды по 1 мг/кг однократно утром.

Индапамид (арифон, индап, равел, табл. по 0, 0025) хорошо всасывается при приеме внутрь. В крови на 70-79% связывается с белками плазмы, обратимо с эритроцитами. Индапамид интенсивно экскретируется в неизмененном виде, лишь 7% лекарства - в виде метаболитов. Препарат следует принимать до еды. Начало действия - через 2 часа после приема, продолжительность - 24-36 часов. При лечении индапамидом наблюдается не только натрийуретический эффект, но и периферическая вазодилятация, без изменения сердечного выброса и количества сердечных сокращений. Применяется в дозе 1, 25-2, 5 мг один раз в сутки.

Основные побочные эффекты тиазидных диуретиков: гипокалиемия, нарушение ритма сердца, снижение толерантности к углеводам, головная боль, утомляемость, слабость, головокружение, тошнота.

N.B.! Больным с почечной недостаточностью тиазидные диуретики не назначаются в связи с неэффективностью.

Петлевые диуретики - сильные мочегонные препараты, вызывающие быстрый (через 0, 5-1 час), но непродолжительный (4-6 часов) мочегонный эффект. Диуретический эффект фуросемида дозозависимый: увеличение дозы сопровождается усилением мочегонного действия, вплоть до обезвоживания. Слабое ингибирующее действие препарата на карбоангидразу почечных канальцев приводит к потере бикарбонатов и нивелирует метаболический алкалоз. Параллельно с потерей натрия, увеличивается экскреция магния и кальция, что используется для коррекции гиперкальциемии.

Петлевые диуретики эффективны при почечной недостаточности, улучшают почечный кровоток и повышают скорость клубочковой фильтрации на максимуме действия.

В педиатрической практике наиболее часто используется фуросемид ( лазикс, диуфур, табл. по0, 01 и 0, 04; амп. 1% раствора по 2 мл ). Фуросемид хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, на 95-97% связывается с альбуминами плазмы. Биодоступность 50-70%, экскретируется с мочой в чистом виде и в форме глюкуронидов. Используется в дозе 1-2 мг/кг/сутки.

Фуросемид должен с осторожностью применяться у новорожденных, особенно если ребенок получает антибиотик из группы аминогликозидов, т.к. каждое из этих веществ является ототоксичным и применение их в комбинации может привести к снижению слуха.

Калийсберегающие диуретики препятствуют реабсорбции натрия в дистальной собирательной трубке, тем самым способствуют экскреции натрия и воды и одновременно удерживают калий.

Спиронолактон (верошпирон, альдактон, табл. 0, 025) – антагонист альдостерона. Абсорбируется почти полностью, биодоступность - более 90%. В печени подвергается первичному метаболизму, 25-30% преобразуется в канренон. Период полувыведения у спиронолактона и канренона зависит от кратности приема, и составляет в среднем 19 часов при двукратном приеме и 12, 5 часа при четырехкратном. Максимальный эффект развивается после приема нескольких доз через 2-4 дня.

Начальные дозы - 1 мг/кг. Максимальная доза - 5 мг/кг/сутки.

Побочные эффекты: гиперкалиемия, диспептический синдром, при длительном использовании высоких доз может развиться гинекомастия.

Триамтерен (табл. 0, 025) абсорбируется быстро, но только на 30-70%, около 67% связывается с белками плазмы. Период полувыведения - 5-7 часов, метаболизируется в печени с образованием активных метаболитов Преимущественный путь выведения - желчь, частично - почки. Начало действия - через 1-3 часа, продолжительность - 7-9 часов. Имеются комбинированные препараты триамтерена с гидрохлортиазидом (триампур, триам-ко). При приеме высоких доз триамтерена возможны тошнота, изменение цвета мочи, нефропатия. Используется в дозе 2 мг/кг/сутки.

N.B! Следует воздержаться от применения диуретиков после 17 часов, для того чтобы снизить никтурию и улучшить ночной сон детей.