Кардиотрофные лекарственные средства
Это препараты различных химических классов, их действие опосредуется различными механизмами: улучшением кислородтранспортной функции крови, поддержанием энергетического баланса клеток, коррекциейфункции дыхательной цепи и метаболических нарушений клеток, тканей и органов. Особенности энергетического обеспечения кардиомиоцитов в норме и при гипоксии Энергетическое обеспечение кардиомиоцитов является одним из наиболее важных факторов, определяющих деятельность сердца. В миокарде отсутствует запас энергии в форме основных ее аккумуляторов АТФ и креатинфосфата, что требует постоянного восполнения макроэргов по мере их использования. Кардиомиоциты относятся к клеткам с преимуществнным аэробным метаболизмом, т.е. они получают большую часть энергии в процессе тканевого дыхания, при котором электроны переносятся от органических субстратов (углеводов, жирных кислот, аминокислот) на молекулярный кислород. Синтез АТФ осуществляется в процессе окислительного фосфорилирования в митохондриях. В цикле трикарбоновых кислот (Кребса) происходит окисление ацетил-КоА, количество которого определяет образование АТФ. В норме, т.е. при адекватном снабжении кислородом тканей, 60-80% ацетил-КоА образуется в результате β -окисления свободных жирных кислот (СЖК), 10-20% в результате аэробного гликолиза и около 10% при анаэробном окислении глюкозы. Энергоёмкость СЖК выше, чем у углеводов, в молекуле СЖК все ковалентные связи находятся в восстановленном состоянии (С=Н связи), а в углеводах они значительно окислены (С=ОН). Кроме того, при окислении лактата образуется 36 молекул АТФ, а при окислении пальмитиновой кислоты 130 молекул АТФ. По этой причине для выработки одинакового количества энергии СЖК требуются в значительно меньшем количестве. В ходе аэробного и анаэробного распада глюкозы образуется пируват, который поступает в матрикс митохондрий, где с помощью сложного мультиферментного комплекса пируватдегидрогеназы связывается с коэнзимом-А и включается в цикл Кребса. В результате полного оборота цикла одна молекула ацетил-КоА сгорает до CO2 и Н2О с образование 38 молекул АТФ. Процесс энергообразования находится под адренергическим контролем. Катехоламины стимулируют биологическое окисление в миокарде, увеличивают доставку в миокард органических субстратов. Вместе с тем, увеличение симпатических влияний приводит к возрастанию потребления миокардом кислорода. Таким образом, в физиологических условиях основными особенностями обмена веществ в кардиомиоците являются: - преимущественно аэробный метаболизм - высокая скорость энергетических процессов - минимальный запас макроэргических соединений - основной субстрат окисления – жирные кислоты - адренергический контроль процессов энергообразования В условиях гипоксии миокарда нарушается синтез АТФ, транспорт АТФ от места продукции к эффекторным структурам, утилизация АТФ. В условиях гипоксии происходит снижение доставки кислорода и экзогенных субстратов. Из-за нехватки кислорода β -окисление СЖК происходит не полностью (на его долю приходится 20-25%). В митохондриях накапливаются недоокисленные активированные формы жирных кислот (ацилкарнитин и ацил-СоА). Они блокируют транспорт произведенной АТФ из митохондрий к месту ее потребления, т.к. блокируется фермент адениннуклеотидтранслоказа, оказывают разрушающее действие на мембраны, т.к. являются сильными детергентами. При гипоксии снижается доля аэробного гликолиза, составляя не более 5%. При этом компенсаторно резко растет активность анаэробного гликолиза, за счет которого образуется 60-70% ацетил-КоА. Но активация анаэробного гликолиза клетке энергетически невыгодна, т.к. при этом образуется лишь 2 молекулы АТФ. Недостаток энергии и накопившиеся активированные формы жирных кислот блокируют Са2+/АТФазу саркоплазматического ретикулума (кальциевый насос); Na+/K+-АТФазу сарколеммы (натриевый и калиевый насосы), адениннуклеотидтранслоказу (АТФ- насос). Неэффективность функционирования Na+/K+-АТФазы ведет к тому, что ионы калия и натрия начинают перемещаться по градиенту концентрации: калий - во внешнюю среду, а натрий – внутрь клетки. Потеря ионов калия и накопление ионов натрия кардиомиоцитами, увеличение концентрации калия в экстрацеллюлярной жидкости ведет к снижению потенциала покоя. Дисбаланс ионов калия и натрия в экстра- и интрацеллюлярных средах также ведет к гиперосмии – отеку клетки. К тому же в анаэробных условиях классический гликолиз протекает до превращения глюкозы в лактат. В отсутствие кислорода скорость гликолиза благодаря эффекту Пастера (увеличение поглощению глюкозы) может увеличиться в несколько раз. В результате увеличивается образование лактата, который в итоге не утилизируется, а выходит из клетки. Таким образом, выход лактата, накопление ионов Н+, неполное окисление липидов ведут к ацидозу, который в свою очередь вызывает электрическую нестабильность, нарушения ритма сердца, активацию лизосомальных ферментов и фосфолипаз. В результате наступает гибель клеток от недостатка энергии и повреждения мембран, что обуславливает снижение сократительной способности миокарда. Главной задачей при коррекции энергетического метаболизма кардиомиоцитов в условиях гипоксии является ограничение потока длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий, т.к. снижение концентрации активированных жирных кислот (ацил- КоА и ацил-карнитина) влечет за собой возобновление транспорта АТФ и активирует альтернативный аэробный процесс производства энергии клетками из глюкозы, что позволит сердцу лучше использовать остаточный кислород и задержать развитие анаэробного гликолиза. Существует несколько путей цитопротекции: - торможение окисления свободных жирных кислот (триметазидин, ранолазин) - усиление поступления глюкозы в миокард (раствор глюкоза-калий-инсулин) - стимуляция окисления глюкозы (L-карнитин) - восполнение запасов макроэргов (неотон, АТФ – прямые энергетики) - улучшение трансмиокардиального транспорта NAD+/NADH+ (аминокислоты) - открытие К+/АТФ-каналов (никорандил) Левокарнитин (элькар, 20% и 30% раствор во флаконах по 50 и100 мл) содержит L-карнитин, способствует проникновению длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии и их участию в бета-окислении. Препарат регулирует активность адениннуклеотидтранслоказы и транспорт генерированной в митохондриях энергии в цитоплазму. Оказывает противогипоксическое, анаболическое действие. Следует подчеркнуть, что препарат не позволяет экономить расходование кислорода в условиях его дефицита. Левокарнитин хорошо всасывается в кишечнике, наибольшие его концентрации создаются в скелетных мышцах и миокарде. Максимальная концентрация достигается через 3 часа, сохраняется на терапевтическом уровне до 9 часов. Экскретируется почками. Побочные эффекты: при приеме высоких доз возможны боли в эпигастрии. Противопоказания: повышенная чувствительность к препарату. Дозы. Новорожденные – по 4-10 капель 2 раза в сутки; до 1 года – 10 капель 3 раза в сутки; от 1 года до 6 лет – 14 капель 2-3- раза в сутки; от 6 до 12 лет – по1/4 чайной ложки 2-3- раза в сутки. Курс лечения – 1 месяц. Инозин (рибоксин, таблетки по 0, 2; 2% раствор в ампулах по 5 и 10 мл) - дериват пурина, утилизируемый в процессе синтеза адениловых нуклеотидов. На начальной стадии анаэробного гликолиза глюкоза должна превратиться в глюкозо-6-фосфат благодаря высокоэргичному АТФ. Инозин же, превращается в рибозо-5-фосфат и через пентозный цикл принимает непосредственное участие в обмене глюкозы. Препарат повышает активность ряда ферментов цикла Кребса. В результате инозин оказывает антигипоксическое, антиаритмическое и анаболическое действие. Клинически это проявляется улучшением обменных процессов в миокарде, увеличением силы сокращения сердца, более полным расслаблением миокарда в диастоле. Побочные эффекты: тахикардия, обострение подагры, гиперемия, зуд кожи, аллергические реакции Противопоказания: гиперчувствительность к препарату, подагра. Ограничением к применению является почечная недостаточность. Дозы. Назначается в/в струйно или капельно (40-60 капель в минуту) - по 200 мг 1 раз в день в течение 10-15 дней. Внутрь - по 0, 6 грамм в сутки. Разрешен с 6 лет. Милдронат (ампулы по 5 мл 10% раствора, капсулы по 0, 25)ингибирует биосинтез переносчика жирных кислот через митохондриальные мембраны - карнитина. В результате снижается скорость транспорта жирных кислот в митохондрии и увеличивается их количество в цитоплазме, что является сигналом для клетки о невозможности окисления жирных кислот, и она активирует окисление глюкозы. Одновременно предупреждается накопление активизированных форм недоокисленных жирных кислот – производных ацилкарнитина и ацилкоэнзима А. При приеме внутрь максимальная концентрация достигается через 1-2 часа, период полувыведения препарата 3-6 часов. Клиническое действие милдроната начинается с 4-5 дня применения и становится выраженным к десятому дню, но при этом эффект продолжает медленно нарастать до шестой недели лечения. Побочные эффекты: диспепсия, возбуждение, тахикардия, гипотония, кожный зуд. Противопоказания: органические поражения ЦНС, беременность, лактация. Дозы. С 12 лет из расчета 12, 5-25 мг/кг/сутки, но не более 1 грамма, в 2 приема. Неотон (фосфокреатин - ФКр, флаконы по 1, 2 и 5 грамм фосфокреатина в комплексе с растворителем во флаконах по 50 мл). Механизм действия препарата соответствует его физиологической функции - обеспечивать внутриклеточный транспорт энергии в клетках сердца. Использование ФКр путем его внеклеточной инфузии существенно стабилизирует мембраны кардиомиоцитов при гипоксии, стимулирует энергетический обмен, приводит к восстановлению содержания АТФ и ФКр, уменьшению выхода из сердечной ткани креатинкиназы. Побочные эффекты: падение артериального давления при быстром в/в введении. Противопоказания: гиперчувствительность к препарату.. Триметазидин (предуктал, триметазид, римекор, таблетки по 0, 02). Препарат ингибирует окисление жирных кислот в митохондриях благодаря селективному угнетению «длинноцепочечной» 3-кетоацилКоА-тиолазы, последнего фермента в β -окислении жирных кислот. В результате происходит усиление окисления глюкозы из-за значительного увеличения активности ключевого фермента окисления глюкозы - пируватдегидрогеназы. Препарат не оказывает существенного влияния на гемодинамические показатели, сердечный выброс, периферическое сосудистое сопротивление, давление наполнения левого желудочка, пульс, артериальное давление. При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ, максимальная концентрация в крови достигается в среднем через 2 часа, основной путь элиминации - почки, период полувыведения - 6 часов. Побочные эффекты: редко диспептический синдром Противопоказания: гиперчувствительность к препарату. Разрешен к применению с 18 лет. Кокарбоксилаза (ампулы с сухим веществом по 0, 05 грамма в комплекте с растворителем по 2 мл в ампуле) - готовая форма кофермента, образующегося из тиамина в процессе его превращения в организме. В соединении с белком и ионами магния входит в состав фермента карбоксилазы, катализирующего карбоксилирование и декарбоксилирование альфа-кетокислот. При метаболическом, дыхательном и диабетическом ацидозе уменьшает количество альфа-кетокислот за счет их карбоксилирования и декарбоксилирования, то есть уменьшает ацидоз, снижая уровень пировиноградной и молочной кислот, улучшает усвоение глюкозы. Кокарбоксилаза усиливает кардиотоническое действие сердечных гликозидов, улучшает их переносимость. Побочные эффекты: аллергические реакции Противопоказания: гиперчувствительность к препарату. Дозы. Назначается п/к и в/м детям до 3-х месяцев – по 0, 025 грамм, от 4 месяцев до 7 лет - по 0, 025- 0, 05 грамм, от 8 до 18 лет – по 0, 05-0, 1 грамму однократно. Курс лечения 10-15 дней. Убихинон (коэнзим Q10) - эндогенный антиоксидант и антигипоксант с антирадикальным действием. Он защищает липиды биологических мембран от перекисного окисления, предохраняет ДНК и белки организма от окислительной модификации. Лечебные дозы убихинона составляют 30–150 мг/сутки, профилактические - 15 мг/сутки. В последние годы при лечении различных сердечно-сосудистых заболеваний широко используются препараты магния ( магнерот, магне-В6, магвит, магний-плюс, магнефар – информация о данных препаратах изложена в занятии №9 ) как базисная терапия аритмий у детей, прежде всего при хронической синусовой и непароксизмальной тахикардии, мерцательной аритмии, вторичных синдромах удлиненного интервала QT, желудочковых тахикардиях. Ситуационные задачи:
|
