Производство фенобарбитала (5фенил5этилбарбитуровой кислоты)

Как отмечалось выше, синтез фенобарбитала осуществляют по второй схеме, т.е. конденсацией фенилэтилциануксусного эфира (ФЭЦУЭ) с дициандиамидом в метаноле в присутствии метилата натрия. Необходимо обратить особое внимание на способ введения (в данном случае) в требуемую структуру фенильного радикала. Реализация в данном случае алкилирования малонового эфира бромбензолом невозможна вследствие малой способности атома брома в последнем к нуклеофильному замещению С-анионом малонового эфира. Поэтому фенильный радикал должен присутствовать изначально в структуре одного из видов исходного сырья (цианистого бензила). Карбокси-этил группу (-СООС2Н5) в молекулу цианистого бензила вводят сложноэфирной конденсацией (реакцией Кляйзена) с диэтиловым эфиром угольной кислоты (диэтилкарбонатом - торговое название "диатол"). Полученное по реакции конденсации Кляйзена промежуточное натриевое производное этилового эфира фенилциануксусной кислоты (ЭЭФЦУК) этилируют этилбромидом обычным способом с использованием ФЭЦУЭ. Аналогично получают ФЭЦУЭ в производстве противосудорожного лекарственного средства гексамидина. С учетом изложенного, технологическая схема получения фенобарбитала должна включать следующие технологические стадии:

1. Получение ФЭЦУЭ.

2. Получение фенобарбитала технического.

3. Получение медицинского фенобарбитала. Химическая и технологическая (процессуальная) схемы производства фенобарби-тала представлены ниже: Стадия 1. Получение фенилэтилциануксусного эфира (ФЭЦУЭ)

Технологическая схема включает предварительное получение этилата натрия непо-средственно в аппарате конденсации.

1. Получение этилата натрия.

Основные операции:

* проверка и опрессовка реактора азотом (для вытеснения воздуха);

* загрузка сухого толуола, гранулированного металлического натрия;

* получение этилата натрия добавлением абс. этанола (влага не выше 0,5%) при 50-78оС (контроль окончания - до растворения натрия и прекращения выделения во-дорода по отсутствию пузырьков в контрольной емкости с сухим толуолом);

* охлаждение до 40-50оС.

Примечание: процесс можно вести в сухом бензоле при 68-70оС, как и последую-щие реакции получения ФЭЦУЭ (так его получают в производстве противосудорожного препарата гексамидина). Однако бензол токсичнее толуола.

2. Получение натриевой соли фенилциануксусного эфира (ФЦУЭ или ЭЭФЦУК). Основные операции:

* загрузка диэтилкарбоната;

* конденсация путем постепенного добавления из мерника цианистого бензила при 40-80оС (кипение массы в конце добавления);

* отгонка этанола (включая реакционный) в виде азеотропной смеси с толуо-лом (69,2% вес. спирта, Т кип=77,6оС) до прекращения погона азеотропной смеси и начала отгонки толуола (Т кип=110,6оС). Удаление этанола сдвигает равновесие в конденсации Кляйзена. Отгон азеотропной смеси используют на следующей операции получения этилата натрия вместо товарного этанола;

* отгонка толуола (полная или частичная).

Примечание: возможна фильтрация натриевой соли ФЦУЭ на друк-фильтре от то-луола с последующей передачей соли на этилирование после сушки. При таком варианте улучшается качество целевого продукта, т.к. ряд примесей при этом удаляется с толуолом. 3. Получение ФЭЦУЭ (этилирование). Основные операции:

* растворение натриевой соли ФЦУЭ в абс. этаноле;

* этилирование после добавления отгонов этилбромида с этанолом (от пре-дыдущей операции) и товарного этилбромида при температуре от 38-40оС до 60-62оС (ки-пение массы);

* отгонка избытка этилбромида с этанолом при температуре до 80оС (в конце - под вакуумом);

* фильтрация горячего раствора технического ФЭЦУЭ от бромида натрия на друк-фильтре;

* сушка продукта безводным сульфатом натрия, фильтрация от осушителя;

* очистка ФЭЦУЭ фракционной перегонкой в вакуум-выпарном аппарате при 148-152оС (12-17 мм рт. ст.).

Выход ФЭЦУЭ 78-84% на цианистый бензил. Примечание: а) Отделение от бромида натрия может осуществляться путем раство-рения последнего в воде с последующим делением слоев в делительной воронке; б) В производстве гексамидина (см. замечание выше) ФЭЦУЭ используют без очи-стки, перегонкой в виде технического продукта. в) При условии выделения промежуточной натриевой соли ФЦУЭ фильтрацией с промывкой толуолом полученный после этилирования ФЭЦУЭ содержит до 98-99% ос-новного вещества и не требует фракционной вакуум-перегонки.

Стадия 2. Получение технического фенобарбитала.

 

Технологическая схема (основные операции):

* получение метилата натрия в метаноле взаимодействием металлического натрия и метанола в сухом реакторе (технология аналогична изложенной для получения этанолята натрия в этаноле в учетом примечания ниже о методе обезвреживания метано-ла);

* загрузка реагентов на конденсацию в сухой реактор-конденсатор (раствора метилата натрия, ФЭЦУЭ, измельченного дициандиамида);

* конденсация при 8-12оС в течение 3 ч;

* нагрев до 68-70оС и отгонка метанола и выделяющегося в реакции этанола (до прекращения погона);

* растворение массы в воде и отделение от органических примесей (ФЭЦУЭ, смол и др.) с последующей передачей раствора в реактор гидролиза и декарбоксилирова-ния;

* приготовление в реакторе гидролиза 22-26% водного раствора серной ки-слоты;

* загрузка в реактор гидролиза водного раствора продукта конденсации;

* нагрев массы до 97-105оС, выдержка 7 ч с одновременной отгонкой воды с остатками метанола и этанола (конец отгонки - под вакуумом), при этом проходит гидро-лиз и декарбоксилирование;

* добавление воды и кристаллизация фенобарбитала при охлаждении;

 

* фуговка осадка технического фенобарбитала, промывка охлажденной водой и отжим.

Стадия 3. Получение медицинского фенобарбитала. Очистка технического продукта производится перекристаллизацией из смеси растворителей ацетон-вода (1:3 по объему), с промежуточным осветлением (очисткой) акти-вированным углем, по типовой методике. Влажный продукт сушат и передают на фасов-ку. Выход медицинского фенобарбитала 65-70% на ФЭЦУЭ (перегнанный). Примечание: Для получения метилата натрия используют абс. метанол. Обезвоживание метанола можно проводить метилатом магния (образуется при взаимодействии магниевой стружки с метанолом в присутствии йодистого калия по схеме):