Исходы хронического панкреатита

7.2.1. Экзокринная недостаточность поджелудочной железы

В соответствии с материалом, представленным выше, синдром внешнесек­реторной недостаточности ПЖ со временем развивается практически при всех этиологических формах панкреатита. Он обусловлен уменьшением массы функционирующей экзокринной паренхимы ПЖ в результате ее ат­рофии и фиброза либо нарушением оттока панкреатического секрета в двенадцатиперстную кишку при блоке выводных протоков ПЖ, обуслов­ленным различными причинами [21], а также развитием дистрофических и атрофических изменений слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки [1, 19]. В последнем случае уменьшается число I-клеток и S-клеток, секре-тирующих ХК и секретин соответственно, с последующим развитием ряда нарушений, включающих повышение давления в двенадцатиперстной кишке и в панкреатических протоках, спазм сфинктера Одди, снижение объема панкреатического секрета [31].

Поскольку в физиологических условиях ПЖ продуцирует в сутки около 2 л панкреатического сока, содержащего в 10 раз больше ферментов и зи-могенов, чем требуется для нормального переваривания пищи [63, 64] (фи­зиологическая гиперсекреция), то ПЖ обладает огромной резервной воз­можностью секреции ферментов. Значит, для развития синдрома мальаб-сорбции секреторная возможность должна снизиться существенно, при­мерно до уровня 5—10 % от величины физиологической гиперсекреции, или, говоря другими словами, от «нормы», что и было показано в ряде экспериментальных и клинических исследований [10, 64, 66, 75, 84]. У больных ХП по мере увеличения длительности заболевания секреция фер­ментов все более уменьшается, причем дефицит липазы выражен в боль­шей степени и развивается раньше, чем дефицит трипсина (см. разделы 3.2.6 и 6.2.3.2).

Однако необходимо помнить, что клиническая манифестация экзок­ринной недостаточности ПЖ зависит от ряда вторичных факторов, вклю­чающих особенности гастроинтестинальной моторики, желудочной, били-арной и тонкокишечной секреции, абсорбции, секреции гормонов и по­следствий абдоминальной хирургии (состояние после резекции желудка и гастрэктомии, холецистэктомии, билиодигестивного шунтирования и др.). Таким образом, вполне обоснованным выглядит мнение о необходимости выделения двух типов панкреатической недостаточности — первичной и вторичной, причем у больных ХП вторичная панкреатическая недостаточ­ность может развиться как на фоне сохранной экзокринной функции ПЖ, так и на фоне первичной внешнесекреторной недостаточности, значитель­но усугубляя ее.

Таким образом, развитие стеатореи при ХП в большей степени обуслов­лено нарушением панкреатического липолиза в результате снижения син­теза панкреатической липазы, нарушением секреции бикарбонатов с аци-дификацией двенадцатиперстной кишки и преципитацией желчных ки­слот.

Глава 7. Осложнения и исходы хронического панкреатита • 457

Недостаточность экскреторной функции ПЖ приводит к синдрому мальабсорбции и трофологической недостаточности. Упорные поносы с обильным жидким стулом вызывают дегидратацию больного, при выра­женной экзокриннои недостаточности ПЖ закономерно развиваются на­рушения, усугубляющие течение основного заболевания. Наиболее под­робно диагностика и лечение экзокриннои недостаточности представлены в главах 5 и 6 монографии.

7.2.2. Нарушения углеводного обмена

Нарушение углеводного обмена различной степени выраженности у боль­ных ХП обусловлено тем, что при ХП страдает не только ее экзокринная часть, но и островки Лангерганса, вырабатывающие инсулин и глюкагон. Однако необходимо учитывать и тот факт, что развитию нарушений угле­водного обмена может способствовать не только абсолютный дефицит ин­сулина, вызванный деструкцией и склерозом инкреторного аппарата, но и конституционально обусловленная тканевая инсулинорезистентность, встречающаяся в популяции в 10—12 % случаев, а в группе лиц с ожире­нием — значительно чаще [27]. Интересна взаимосвязь ожирения и ХП и в том аспекте, что исходное ожирение отягощает течение панкреатита и дальнейший прогноз. Другими словами, по мере увеличения степени ожи­рения увеличивается риск развития осложнений ХП. Так, по данным J. Suazo-Barahona и соавт. при оценке зависимости между ожирением и раз­витием осложнений при первой атаке билиарного или алкогольного пан­креатита у 150 больных было определено, что у пациентов с ИМТ более 25 осложнения отмечены в 38 % случаев, в то время как у лиц без ожирения (ИМТ менее 25) осложнения отмечались достоверно реже — в 21 % случа­ев. Развитие панкреонекроза отмечено у 17,6 % больных с ожирением, в то время как у больных ОП без ожирения панкреонекроз отмечен только в 6 % случаев [128].

Считается, что возможными механизмами эндокринной недостаточно­сти при ХП могут быть и паракринные эффекты других гормонов, в част­ности половых, гормонов гипоталамуса и гипофиза, надпочечников, щито­видной и паращитовидной желез [7, 69].

Панкреатогенный диабет не следует ассоциировать с диабетом первого типа, при котором более 90 % р-клеток подвергаются деструкции в резуль­тате аутоиммунного процесса. Как правило, при ХП степень поражения инкреторного аппарата ПЖ менее выражена и сохраняется остаточная продукция инсулина. Это обусловливает относительно редкое возникнове­ние кетоацидотических и гиперосмолярных состояний и нечастое прогрес-сирование микроангиопатии с развитием ретинопатии и нефропатии [15, 27]. Особенностью диабета при ХП является также хорошая переносимость гипергликемии до 200 мг% (11,5 ммоль/л) [15].

Клинические проявления нарушений углеводного обмена у больных ХП встречаются достаточно часто, особенно у пациентов с длительным анам­незом ХП, у больных, перенесших массивный панкреонекроз, и у пациен­тов после резекции ПЖ (панкреатэктомии), составляя в среднем 25 % слу­чаев [14]. Однако нарушение толерантности к углеводам можно выявить у значительно большего числа больных уже на ранней стадии заболевания [15]. При этом важно знать, что именно нарушения углеводного обмена занимают одну из ведущих позиций в причинах снижения качества жизни больных ХП [113, 129].

458 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

Синдром эндокринных нарушений проявляется в двух вариантах — ги-перинсулинизма и панкреатогенного сахарного диабета [7, 13, 23, 42, 83] и подробно представлен нами в разделе 5.1.1.3.

Для устранения эндокринной недостаточности при обострении ХП ис­пользуют дробные дозы простого инсулина, суточная потребность чаще всего не превышает 20—30 ЕД в зависимости от характера питания, ко­личества вводимой глюкозы, физической активности больного и исходно­го уровня гликемии. При этом крайне опасно снижать уровень глюкозы в крови ниже 80 мг% (4,5 ммоль/л) из-за риска развития гипогликемии. В период ремиссии заболевания при стабилизации диабета возможна по­пытка перевода пациента на пероральные сахароснижаюшие препараты [31].

Существуют данные, что у больных с вторичным сахарным диабетом на фоне ХП отмечается улучшение состояния углеводного обмена при назна­чении заместительной терапии ферментами ПЖ, что выражается в стаби­лизации уровня глюкозы крови и гликозилированного гемоглобина [71, 100]. Это позволило некоторым авторам предлагать заместительную поли­ферментную терапию в качестве адъювантного метода лечения панкреато­генного сахарного диабета [100, 101].

У больных с тяжелым сахарным диабетом может быть перспективной трансплантация донорских островков или островковых клеток [40]. Одна­ко главная проблема, возникающая при трансплантация донорских ост­ровковых клеток, состоит в том, что (3-клетки имеют ограниченный, если таковой вообще имеется, пролиферативный потенциал, а эксперимен­тальные исследования, посвященные попытке размножения р-клеток в культуре, остались неудачными. В литературе широко представлено мне­ние, основанное на феномене островкового неогенеза, суть которого со­ставляет существование в ПЖ клеток-предшественников [40, 49, 51, 53, 73, 115, 119, 124]. Как известно, островковый неогенез может быть вы­зван экспериментально на различных моделях [67, 125], а также был опи­сан при беременности [49J. Кроме того, выделен белок, стимулирующий островковый неогенез и названный протеином, ассоциированным с ост-ровковым неогенезом (islet neogenesis associated protein, INGAP). Эти от­крытия привели к последующему клонированию данного белка [118, 124], однако до сих не известно, какая из клеток паренхимы ПЖ является по­тенциальной клеткой-предшественницей островковых клеток, и этот во­прос является темой оживленных дискуссий. Ряд исследователей [49, 124] считают потенциальным источником клеток-предшественников протоко-вый эпителий, опираясь на известный факт о тесной эмбриональной взаимосвязи клеток островкового и протокового эпителия [96] и результа­ты единичных экспериментальных исследований [51, 53, 115, 119]. Другие считают сам островок зоной потенциальной локализации клеток-предше­ственников [40, 73]. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют рассчитывать на появление в ближайшем будущем применимых к широ­кой практике методик специфической стимуляции клеток ПЖ с целью трансформации их в функционально активные р-клетки [40]. Данный подход может быть перспективно применен и к трансплантированным островковым клеткам [44], устраняя необходимость трансплантации боль­шого числа островков.

Глава 7. Осложнения и исходы хронического панкреатита • 459

7.2.3. Рак поджелудочной железы

7.2.3.1.

Панкреатит и рак поджелудочной железы— цепь последовательных событий или случайная

взаимосвязь/

Как мы отмечали ранее, большинство этиологических факторов возникно­вения хронического панкреатита, соответствуют таковым при остром пан­креатите, а переход острого панкреатита в хроническую форму подтвер­ждается рядом клинических и экспериментальных исследований. Таким образом, острый и хронический панкреатиты, скорее всего, являются фа­зами одной болезни, составляя единый воспалительно-дегенеративный па­тологический процесс.

Открытие наследственного механизма развития ХП внесло существен­ный вклад в понимание имеющейся взаимосвязи между ОП и ХП. В част­ности, идентифицированные мутации катионического трипсиногена, на­следуемые по аутосомно-доминантному типу, приводят к замене аргинина на гистидин в положении R117H (R122H) аминокислотной последователь­ности фермента. Такая замена становится причиной неконтролируемой са­моактивации трипсина и далее активации других зимогенов, что способст­вует развитию аутолиза ткани ПЖ. Наследственный панкреатит характери­зуется повторными атаками ОП, которые диагностируются главным обра­зом в детстве, а также в более позднем возрасте. В дальнейшем по мере прогрессирования процесса развивается хронический панкреатит, характе­ризующийся типичными признаками — кальцификацией, протоковыми изменениями, фиброзом, экзокринной недостаточностью ПЖ и сахарным диабетом.

В целом, наследственный панкреатит является идеальной моделью для реализации теории соотношения «некроза и фиброза», в частности того факта, как несколько эпизодов ОП могут вести к ХП. Возможно, что и при ненаследственном панкреатите одним из инициирующих моментов является внутрипротоковая активация трипсиногена. Первичная клеточная реакция характеризуется инфильтрацией мононуклеарами, стимулирующи­ми дифференцировку и пролиферацию звездчатых клеток. Последние под воздействием трансформирующих ростовых факторов, выделяемых макро­фагами в очаге воспаления, синтезируют коллаген, что в конечном итоге приводит к фиброзу и развитию ХП.

С учетом приведенных выше данных, а также данных, последовательно изложенных нами в главах 2 и 3, можно заключить, что ассоциативная взаимосвязь между ОП и ХП существует, хотя патофизиологические меха­низмы перехода ОП в ХП могут быть различными, либо необходима их комбинация [20].

При многих заболеваниях, характеризующихся хроническим воспалени­ем (хронический гастрит, неспецифический язвенный колит, болезнь Кро­на, пищевод Барретта, и т. д.), существует высокий риск развития злокаче­ственных новообразований. Наиболее вероятной причиной является кле­точная пролиферация и/или повреждение генома, вызванное воспалением [117]. Как показал рад исследований, проведенных в последние годы, та­кая взаимосвязь существует и в отношении рака ПЖ, развивающегося на фоне протекающего ХП.

Первое сообщение, свидетельствующее о высоком риске развития рака ПЖ у больных ХП, было сделано G. Rocca и соавт. в 1987 г. [123]. После длительных дискуссий в течение нескольких лет, данная взаимосвязь была

460 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

оценена в мультицентровом исследовании А. В. Lowenfels и соавт. [91]. Ре­зультаты оказались весьма впечатляющими — приблизительно у 4 % паци­ентов с ХП развивается рак ПЖ в течение 20 лет от начала болезни, что в 15—16 раз превышает частоту развития рака ПЖ в общей популяции. Дву­мя годами позже американские ученые подтвердили эти результаты в рет­роспективном изучении данных, взятых из отчетов Американского отдела дел ветеранов (American Department of Veterans) с 1970 по 1994 г. [95].

Во всех когортных исследованиях, проведенных до настоящего времени [39, 61, 83, 85, 88, 98, 123, 130], эта зависимость была неизменно подтвер­ждена с незначительной вариацией полученных данных в пределах от 0,8 [88] до 8,3 % [39]. Результаты исследований типа случай—контроль, не­сколько менее надежных в этой области вследствие большего числа потен­циально необъективных источников, тем не менее, также подтверждают эту взаимосвязь [68, 95].

К настоящему моменту однозначно определено, что риск развития рака ПЖ значительно зависит от этиологии ХП. Так, тропический панкреатит, патогенез которого до сих пор не известен, ассоциируется с развитием ра­ка ПЖ более чем в 100 раз чаще относительно лиц без панкреатита [61]. При наследственном ХП также отмечен высокий риск развития рака ПЖ: приблизительно у 40 % пациентов развивается рак ПЖ к 70 годам [92], достигая в целом частоты 53 % [16]. Возможно, данные факты объясняют­ся ранним возрастом клинической манифестации ХП и длительным тече­нием заболевания.

За последнее десятилетие, когда был расшифрован патогенез муковис-цидоза (аутосомно-рецессивный тип), было выявлено, что некоторые му­тации трансмембранного регулятора кистозного фиброза могут приводить к развитию ХП, в то время как классическая картина муковисцидоза не развивается, что в целом значительно увеличивает продолжительность жизни больных. С другой стороны, совершенствование терапевтических подходов позволило существенно продлить жизнь больных с развернутой клинической картиной муковисцидоза до 50 лет и более [20]. Именно у этого контингента пациентов отмечен высокий риск рака ПЖ [108, 126]. При этом у больных муковисцидозом не отмечено увеличения частоты злокачественных опухолей в других органах-мишенях (легкие, билиарный тракт), что позволяет предполагать органоспецифичность онкологического процесса [20].

В заключение следует отметить, что существует определенная возмож­ность развития ХП после перенесенного ОП; ХП в свою очередь выполня­ет роль «фона» для развития рака pancreas. Наиболее высокий риск разви­тия рака ПЖ отмечается у больных наследственным и тропическим пан­креатитом. Механизмы опухолевой трансформации при ХП мы кратко рассмотрим в следующем разделе.

7.2.3.2. Актуальность проблемы рака поджелудочной железы

Нельзя не согласиться с мнением ряда авторов [32, 48, 60, 65], считающих рак ПЖ одним из наиболее загадочных и в то же время весьма агрессив­ных злокачественных заболеваний. В настоящее время рак ПЖ в реестре летальности от онкологических заболеваний в США переместился с пятого на четвертое место, причем за последние годы данный показатель не имеет даже тенденции к снижению [48, 60, 65, 107, 109, ПО], вызывая ежегодно

Глава 7. Осложнения и исходы хронического панкреатита • 461

только в США более 24 000 летальных случаев [72]. Аналогичная картина наблюдается и в ряде европейских стран [5]. В 2000 г. во всем мире зареги­стрировано 216 400 случаев впервые выявленного рака ПЖ и 213 500 ле­тальных исходов от этого заболевания [111]. Прогностический анализ, проведенный в США, показал, что в 2004 г. будет выявлено не менее 31 860 случаев рака ПЖ и зарегистрировано не менее 31 270 летальных ис­ходов этого заболевания [37].

Пятилетняя выживаемость колеблется в пределах 1—5 %, в то время как средняя продолжительность жизни после установления диагноза составля­ет менее 6 мес [62, 74, 99, 127, 133]. Следует отметить, что данный показа­тель самый низкий в сравнении со всеми опухолями прочих локачизаций [122].

В России, к сожалению, данные по смертности от рака ПЖ не доступ­ны из-за того, что эти показатели включены в сборную группу «опухоли других органов пищеварения и брюшины» [4].

Практически все пациенты погибают в результате профессирования ра­ка и возникающих осложнений в течение года от момента установления диагноза, несмотря на введение новых методов диагностики, причем ана­логичная картина наблюдалась и 15 лет тому назад [72, 109]. Среди боль­ных с метастазами в отдаленные органы и ткани медиана выживаемости с момента установления диагноза не превышает 4 мес [36]. Отчасти это обу­словлено поздней диагностикой (до сих пор в 90 % случаев рак ПЖ диаг­ностируется на поздних стадиях), ранним метастазированием и низкой эф­фективностью стандартной терапии [45, 79, 82]. P. M. Pour в известной статье с одноименным названием назвал рак ПЖ «тихим убийцей» ввиду атипичности клинической картины, длительного латентного периода, бы­строго профессирования и отсутствия реальных подходов к лечению этого заболевания [116]. Существует мнение, что высокая степень злокачествен­ности рака ПЖ и быстрота метастазирования обусловлена, прежде всего, дисбалансом цитокинов и изменениями в ключевых генах, вовлеченных в управление клеточным циклом [43, 76, 78, 139], преимущественно K-ras [104], о которых мы сообщали ранее.

Заболеваемость раком ПЖ составляет около 9,5—11 на 100 000 населе­ния в год; заболевание возникает в среднем в 55 лет, у мужчин в 1,5—2 раза чаще, чем у женщин [24]. Рак ПЖ наиболее распространен в эконо­мически развитых странах и, наоборот, реже встречается в африканских странах, Индии, Вьетнаме, Южной Америке. Возможно, что разница в за­болеваемости не истинная и обусловлена трудностями распознавания [112]. В странах Европы наибольшая заболеваемость отмечается в Дании, Ирландии, Великобритании, наименьшая — в Испании, Португалии, Гре­ции при пятилетней выживаемости менее 5 % [4].

7.2.3.3. Рак поджелудочной железы: этиология и механизмы канцерогенеза

Хотя эпидемиологические исследования свидетельствуют о роли ХП в ка­честве «фона» для развития рака ПЖ, точные патофизиологические меха­низмы опухолевой трансформации до сих пор неизвестны.

Недавние исследования выявили несколько молекулярных процессов, реализующих патогенез рака ПЖ [45, 46, 70, 93, 97, 135, 136]. В 70 % слу­чаев отмечаются мутации гена опухолевой супрессии р53, в 71 — 100 % слу­чаев — мутации в 12-м кодоне онкогена K-ras (табл. 7.3), кодирующего бе-

462 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

 

 

лок, гомологичный эпидермальному и трансформирующему факторам рос­та [7, 52, 81, 86]. Недавно описаны мутации в кодонах 13 и 61, которые также приводят к аминокислотной замене в этом белке [52, 86, 87]. Столь высокая распространенность мутации K-ras до настоящего момента не идентифицирована при других опухолях у человека, что предполагает оп­ределенную специфичность этой мутации для рака ПЖ [35].

При анализе 12-го кодона в первой или второй базе у больных с K-ras мутацией выявлены нуклеотидные замены, в частности, GGT (глицин) -> GTT (валин); GGT (глицин) -> AGT (серии); GGT (глицин) -> GAT (аспа-рагиновая кислота) или GGT (глицин) -> CGT (аргинин), что может пред­шествовать развитию злокачественного процесса [35].

Следует отметить, что мутации онкогена K-ras встречаются не только в опухолевых клетках, но и в прилежащих к опухоли тканях, а также при ХП

в зонах гиперплазии эпителия протоков [4, 47, 52]. Последний факт косвенно под­тверждает взаимо­связь ХП и рака ПЖ, поскольку мутация ге­на K-ras проявляется проопухолевым дейст­вием. В этом ключе становится понятно, почему при наследст­венном и хрониче­ском панкреатите зна­чительно повышается риск развития рака ПЖ(рис. 7.1).

Однако существу­ют данные исследова-

Глава 7. Осложнения и исходы хронического панкреатита • 463

ний М. S. Kubrusly и соавт. (2002), свиде­тельствующие об от­сутствии мутации К-ras у больных ХП и нейроэндокринными опухолями ПЖ [82]. Что касается послед­ней нозологии, факт отсутствия мутации K-ras вполне возмо­жен, в то время как отсутствие мутации K-ras при ХП не со­всем понятно. Воз­можно, это связано с небольшим количест­вом обследованных

больных (25 человек) и особенностями забора материала для исследования (авторами проводилась пункционная биопсия ПЖ).

На данный момент не найдено связи между степенью распространения рака (стадии) и характером течения (очень агрессивное или медленное) [52, 82, 102, 103]. Однако появляются единичные сообщения о прогности­ческом значении мутации K-ras. Так, по данным японских исследователей медиана выживаемости у больных раком ПЖ при наличии мутации K-ras составила 8,2 мес, в то время как при ее отсутствии — 12,5 мес [105].

Мутации генов р53, р1б и DPC4, являющихся супрессорами опухолево­го роста, приводят к несостоятельности функции этих генов и потенциро­ванию неопластических процессов за счет нарушений в процессе деления клеток.

Одним из наиболее изученных генов-супрессоров опухоли является ген р53. В норме он вызывает остановку деления поврежденной клетки с це­лью исправления ДНК (действует как ДНК-зависимый транскрипционный активатор на переходе от G1- к S-фазе), а в ряде случаев при невозможно­сти исправления повреждения приводит к апоптозу и гибели этой клетки, что позволило образно назвать ген р53 «стражем генома». Таким образом, мутация гена р53 при длительном воспалительном процессе приводит к ингибированию апоптоза [18].

Нарушается природный антагонизм генов, регулирующих апоптоз — р53 и bcl2, c-fos, c-myc; последние реализуют свои ингибирующие эф­фекты через гиперпродукцию эпидермальных, тромбоцитарных и транс­формирующих ростовых факторов. Извращается регенерация, усиленно пролиферируют генетически измененные клетки, удлиняется общая про­должительность жизни клеток и увеличивается вероятность возникнове­ния в них изменений [7]. Все это в конечном итоге способствует предне-опластической, а затем и неопластической пролиферации (рис. 7.2). Дей­ствительно, множеством исследований доказано развитие гиперпластиче­ских процессов в эпителии ПЖ при ХП и НП, что также подтверждает взаимосвязь ХП и рака ПЖ. Кроме того, можно считать доказанным, что у пациентов с этими мутациями значительно снижен процент выживае­мости по сравнению с пациентами, у которых мутации не выявляются [33, 59].

В целом, дефекты гена р-53 приводят к ослаблению контроля клеточ-

464 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

ной пролиферации, снижению дифференцировки клеток и укорочению сроков жизни больных этой формой рака [77, 106, 120].

Ген DPC4 («deleted in pancreatic cancer»), или ген «уничтожающий рак поджелудочной железы», локализован в 18-й хромосоме и является медиа­тором трансформирующего фактора роста р [34] и гена р-16 [58]. Наличие мутаций этого гена часто встречается не только у больных раком ПЖ, но и при колоректальном раке, раке желудка и эндометрия [57, 59, 138].

Описанные осложнения и исходы ХП в значительной степени могут оп­ределять как клиническую картину, прогноз заболевания, качество жизни больных, так и тактику лечения. Несмотря на то что большинство ослож­нений ХП требуют лечения в хирургической клинике, существенная часть из них может быть исключена вследствие консервативных мероприятий при совместном участии гастроэнтерологов и хирургов. Кроме того, серь­езность ряда осложнений, требующих хирургического лечения, определяет необходимость как можно более ранней их диагностики. Вот почему зна­ние особенностей клиники и диагностики ХП врачами терапевтического профиля может способствовать своевременному выявлению осложнений этого заболевания и проведению хирургического лечения, что может зна­чительно улучшить прогноз у таких пациентов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Белоусова Е. А., Златкина А. Р., Морозова Н. А., Тишкина Н. И. Старые и новые ас­
пекты применения ферментных препаратов в гастроэнтерологии // Фарматека.—
2003.—№ 7,-С. 39—44.

2. Буеверов А. О. Печеночная энцефалопатия: клинические варианты и терапевтиче­
ские возможности // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.—2003.—
№ 5.- С. 46-52.

3. Васильев Ю. В. Печеночная энцефалопатия // Consilium medicum.— 2002.—
Прил.№ 2,-С. 14-16.

4. Гарин А. М., Базин И. С. Рак поджелудочной железы (значение проблемы, возмож­
ности лечения).— М., 1999.— 104 с.

5. Гарин А. М., Базин И. С. Злокачественные опухоли пищеварительной системы.— М.:
Инфомедия Паблишерз, 2003.—С. 171—236.

6. Гребенев А. Л. Хронические панкреатиты.— В кн.: Руководство по гастроэнтероло­
гии / Под ред. Ф. И. Комарова и А. Л. Гребенева,—Т.З.—М.: Медицина, 1996. —
720 с.

7. Губергриц Н. Б., Христич Т. Н. Клиническая панкреатология — Донецк: ООО «Ле­
бедь», 2000,—416 с.

8. Данилов М. В., Буриев И. М. Лечение наружных панкреатических свищей.— В кн.:
Хронический панкреатит / Под ред. М. И. Кузина, М. В. Данилова, Д. Ф. Благови-
дова.—М.: Медицина, 1985.—С. 343—354.

9. Данилов М- В., Федоров В. Д. Хирургия поджелудочной железы: Рук-во для врачей,—

М.: Медицина, 1995.—512 с.

10. ДиМагно Е. П. Межпищеварительная и стимулированная экзокринная панкреатиче­
ская секреция у человека в физиологических условиях и при патологии и последст­
вия ее нарушений // Физиология и патофизиология желудочно-кишечного тракта /
Под ред. Дж.М. Полак, С. Р. Блума, Н. А. Райта, А. Г. Батлера: Пер. с англ.—М.:
Медицина, 1989,—С. 302-321.

11. Ивашкин В. Т., Надинская М. Ю., Буеверов А. О. Печеночная энцефалопатия и мето­
ды ее метаболической коррекции // РМЖ — 2001.— № 1.— С. 25 - 27.

12. Ивашкин В. Т., Хазанов А. И., Пискунов Г. Г. и др. О классификации хронического
панкреатита // Клин, мед.— 1990.— № 10.— С. 96—99.

13. Костюченко А, Л., Филин В. И. Неотложная панкреатология: справочник для вра­
чей.— Изд. 2-е, испр. и доп.— СПб.: Деан, 2000.— 480 с.

14. Кузин М. И., Дашьюв М. В., Благовидов Д. Ф. Хронический панкреатит.— М.: Меди­
цина, 1985.-368 с.

Глава 7. Осложнения и исходы хронического панкреатита • 465

15. Лопаткина Т. Н. Хронический панкреатит // Новый мед. журнал.— 1997.—№ 2.—
С. 7-11.

16. Маев И. В. Наследственный панкреатит // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., ко-
лопроктол.— 2004.— № 1.—С. 20—25.

17. Маев И. В., Вьючнова Е. С, Стасева И. В. Применение препарата Ь-орнитин-L-ac-
партата в комплексной терапии печеночной энцефалопатии у больных циррозом
печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.— 2002,— № 6.— С. 60—
66.

18. Маев И. В., Говорун В. М. Достижения молекулярной генетики в области гастроэнте­
рологии // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.—2004.—№ 3.—
С. 13—21.

19. Маев И. В., Казюлин А. Н., Дичева Д. Т.и др. Хронический панкреатит: Учебное по­
собие.—М.: ВУНМЦ МЗ РВ, 2003.-80 с.

20. Маев И. В., Кучерявый Ю. А. Острый и хронический панкреатит, рак поджелудочной
железы — цепь последовательных событий или случайная взаимосвязь? // Клин,
мед.— 2004 (в печати).

21. Маев И. В., Кучерявый Ю. А. Синдром внешнесекреторной недостаточности под­
желудочной железы // Врачебная газета.— 2003.— № 11.— С. 19-21.

22. Минушкин О. Н. Хронический панкреатит: некоторые аспекты патогенеза, диагно­
стики и лечения // Consilium medicum.— 2002. - № 1.— С. 23-26.

23. Нестеренко Ю. А., Глабай В. П., Шаповальянц С. Г. Хронический панкреатит: Моно­
графия,— М.: Издатель Мокеев, 2000.— 182 с.

24. Охлобыстин А. В., Ивашкин В. Т. Рак поджелудочной железы.— В кн.: Краткое руко­
водство по гастроэнтерологии / Под. ред. В. Т. Ивашкина, Ф. И. Комарова, С. И.
Раппопорта.—М.: ООО «Издат.дом «М-Вести», 2001.—С. 152—159.

25. Подьшова С. Д. Болезни печени.— М., 1998,— 625 с.

26. Подьшова С. Д. Печеночная энцефалопатия. Клинические особенности, диагности­
ка и лечение // Consilium medicum.— 2001.— Прил.хир.— С. 19—22.

27. Раков А. Д., Захаров А. П., Жуков С. А., Чугунова Л. Г. Нарушение инкреторной
функции поджелудочной железы при хронических панкреатитах // Хронический
панкреатит: Материалы научной конференции.— М.: ГВКГ им. Н. Н. Бурденко,
2000,-С. 18-19.

28. Хазанов А. И., Ивлев А. С, Пискунов Г. Г. и др. Осложненные формы хронического
панкреатита // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол. и колопроктол.— 1994.— № 3.—
С. 15-21.

29. Циммерман Я. С. Принципы построения рабочей классификации хронического пан­
креатита // Клин.мед.— 1995.— № 1.— С. 61—64.

30. Цодиков Г. В., Богомолов П. О. Печеночная энцефалопатия: патофизиологические
основы терапии // РМЖ.— 2003.- № 2.- С. 76-80.

31. Яковенко А.В. Клиника, диагностика и лечение хронического панкреатита // Клин,
мед.-2001,-№ 9.-С. 15-20.

32. Abbruzzese J. L. Past and present treatment of pancreatic adenocarcinoma: chemotherapy
as a standard treatment modality // Semin. Oncol.— 2002.— Vol. 29 (6, Suppl. 20).— P.
2-8.

33. AGA Technical Review on Hereditary Colorectal Cancer and Genetic Testing. This litera­
ture review and the recommendations therein were prepared for the American Gastroenter-
ological Association (AGA). Clinical Practice and Practice Economics Committee. The
paper was approved by the Committee on March 20, 2001, and by the AGA Governing
Board on April 18, 2001 //Gastroenterology.-2001.—Vol. 121.-P. 198-213.

34. Alexandrow M. G, Moses H. L. Transforming growth factor beta and cell cycle regulation /
/ Cane.Res,- 1995,- Vol. 55.- P. 1452—1457.

35. Almoguera C, Shibata D., Forrester K. et al. Most human carcinomas of the exocrine pan­
creas contain mutant c-K-ras genes // Cell.— 1988.— Vol. 53.— P. 549—554.

36. Alter С Palliative and supportive care of patients with pancreatic cancer // Semin. On­
col— 1996.—Vol. 23.— P. 229-240.

37. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2004,—Atlanta, GA, USA: American
Cancer Society, 2004.

38. Arancha G. V., Prinz R. A., Greenlee H. B. et al. Gastric outlet and duodenal obstruction
from inflammatory pancreatic disease //Arch. Surg.— 1982.—Vol. 119,— P. 833—838.

39. Augustine P., Ramesh H. Is tropical pancreatitis premalignant? // Am. J. Gastroenterol.—
1992.-Vol. 87.- P. 1005-1008.

40. Banerjee M., Bhonde R. R. Islet generation from intra islet precursor cells of diabetic pan-

466 • ХРОНИЧЕСКИЙ ПАНКРЕАТИТ

creas: in vitro studies depicting in vivo differentiation // JOP. J. Pancreas (Online).— 2003.-Vol. 4(4).-P. 137-145.

41. Banks P. Pancreatic pseudocysts // Bockus Gastroenterology.—5th ed.—Philadelphia et
al., 1995.-Vol. 4.—P. 2902-2903.

42. Banks P. A. Pancreatitis.— New Work — London: plenum Med Book Co., 1979.— 236 p.

43. Basso D., Plebani M. Cytokines and exocrine pancreatic cancer: is there a link? // JOP. J
Pancreas (Online).-2000.-Vol. 1(2).-P. 19-23.

44. Beattie G. M., Montgomery A. M., Lopez A. D. et al. A novel approach to increase human
islet cell mass while preserving beta cell function // Diabetes.—2002.—Vol. 51.—
P. 3435—3439.

45. Berberat P. O., KleeffJ., Ding J. et al. Differential gene expression between chronic pancre­
atitis and pancreatic cancer // Gut,— 2003.— Vol. 52 (Suppl. VI).— P. 21.

46. Berger D. H., Chang H., Wood M. et al. Mutational activation of K-ras in nonneoplastic
exocrine pancreatic lesions in relation to cigarette smoking status // Cancer.— 1999.—
Vol. 85.- P. 326-332.

47. Berthelemy P., Boussion V., Escourrou J. E. et al. Identification of K-ras mutation in pan­
creatic juice in the early diagnosis of pancreatic cancer // Ann. Intern. Med.— 1995.—
Vol. 123(1).-P. 188—191.

48. Blackstock A. W., Сох А. D., Tepper J. E. Treatment of pancreatic cancer: current limita­
tions, future possibilities // Oncology.— 1996.— Vol. 10.— P. 301—307.

49. Bonner-Weir S. Perspective: postnatal pancreatic beta cell growth // Endocrinology.—
2000.-Vol. 141.-P. 1926-1929.

50. Bonner-Weir S., Baxter L. A., Schuppin G. Т., Smith F. E. A second pathway for regenera­
tion of adult exocrine and endocrine pancreas. A possible recapitulation of embryonic de­
velopment // Diabetes.- 1993.-Vol. 42.- P. 1715-1720.

51. Bonner-Weir S., Taneja M., Weir G. С et al. In vitro cultivation of human islets from ex­
panded ductal tissue // Proc. Natl. Acad. Sci,— 2000.— Vol. 97.— P. 7999—8004.

52. Bos J. L. ras oncogenes in human cancer: a review // Cancer Res.— 1989.— Vol. 49.— P.
4682—4689.

53. Bouwens L., Pipeleers D. G. Extra-insular beta cells associated with ductules are frequent in
adult human pancreas // Diabetol.- 1998.- Vol. 41.— P. 629-633.

54. Bradley E. L. 3rd. A clinically based classification system for acute pancreatitis // Arch.
Surg.- 1993.—Vol. 128.- P. 586-590.

55. Bradley E. L., Clements J. L., Gonzales A. C. The natural history of pancreatic pseudocysts:
a unified concept of management // Am. J. Surg.— 1979.—Vol. 137,— P. 135—141.

56. Breslin N., Wallace M. B. Diagnosis and fine needle aspiration of pancreatic pseudocysts:
the role of endoscopic ultrasound // Gastrointest. Endosc. Clin. N. Am,— 2002.—
Vol. 12,-P. 781-790.

57. Burt R. W. Genetic testing for GI cancer susceptibility // AGA Postgraduate Course.—
May 15—16.—2004.

58. Caldas C, Hahn S. A., da Costa L. T. et al. Frequent somatic mutations and homozygous
deletions of the p-16 (MTSI) gene in pancreatic adenocarcinoma // Nat.Gen.— 1994.—
Vol. 8.-P. 27-31.

59. Calvert P. M., Frucht H. The genetics of colorectal cancer // Ann. Intern. Med.— 2002.—
Vol. 137,—P. 603—612.

60. Cameron J. L., Pitt H. A., Yeo С J. et al. One hundred and forty-five consecutive pancre-
aticoduodenetomies without mortality // Ann Surg.— 1993.— Vol. 217.— P. 430—435.

61. Chari S. Т., Mohan V., Pitchumoni С S. et al. Risk of pancreatic carcinoma in tropical cal­
cifying pancreatitis: an epidemiologic study // Pancreas.— 1994.— Vol. 9.— P. 62—66.

62. Connolly M. M., Dawson P. J., Michelassi F. et al. Survival in 1001 patients with carcinoma
of the pancreas // Ann. Surg.— 1987.-Vol. 206.- P. 366—371.

63. DiMagno E. P., Clain J. E., Layer P. Chronic pancreatitis.— In: Go V. L. W. et al. The
Pancreas: Biology, Pathobiology, and diseases. 2 Auflage.— New York: Raven Press,
1993.-P. 665-706.

64. DiMagno E. P., Go V. L. W., Summerskill W. H. J. Relationship between pancreatic en­
zyme output and malabsorption in severe pancreatic insufficiency // N. Engl. J. Med.—
1973.-Vol. 288.-P. 813-815.

65. Doll R., Peto R. Mortality in relation to smoking: 20 years observations on male British
doctors // Br. Med. J.- 1976.—Vol. 2,- P. 1525—1536.

66. Dutta S., Hubbard V., Appier M. Critical evaluation of the therapeutic efficacy of a pH sensi­
tive enteric-coated pancreatic enzyme preparation in the treatment of exocrine pancreatic in­
sufficiency secondary to cystic fibrosis // Dig. Dis. Sci.— 1988.— Vol. 33.— P. 1237—1244.

Глава 7. Осложнения и исходы хронического панкреатита • 467

67. Fernandes А., King L. С, Guz Y. et al. Differentiation of new insulin-producing cells is in­
duced by injury in adult pancreatic islets // Endocrinology.— 1997.— Vol. 138.— P. 1750—
1762.

68. Fernandez E., La Vecchia C, Porta M. et al. Pancreatitis and the risk of pancreatic cancer //
Pancreas.— 1995.— Vol. 11.- P. 185—189.

69. Fyssas I., Syrigos K. N., Konstandoulakis M. M. et al. Sex hormone levels in the serum if
patients with pancreatic adenocarcinoma // Horm. Metab. Res.— 1997.— Vol. 29 (3).—
P. 115-118.

70. Gerdes В., Ramaswamy A., Kersting M. et al. pl6 (INK4a) alterations in chronic pancreati­
tis-indicator for high-risk lesions for pancreatic cancer // Surgery,—2001,—Vol. 129. —
P. 490—497.

71. Glasbrenner B. et al. Influence of pancreatic enzyme supplementation on diabetes mellitus
in chronic pancreatitis // Z. Gastroenterol.— 1990.— Vol. 28.— P. 275—279.

72. Greenlee R. Т., Hill-Harmon M., Murray Т., Thun M. Cancer statistics, 2001 // CA Cancer
J. Clin.-2001.-Vol. 51.-P. 15-36.

73. Guz Y., Nasir I., Teitelman G. Regeneration of pancreatic beta-cells from intra-islet precur­
sor cells in an experimental model of diabetes // Endocrinol.— 2001.— Vol. 142.—P.
4956-4968.

74. Hunstad D. A., Norton J. A. Management of pancreatic carcinoma // Surg. Oncol.—
1995,-Vol. 4.-P. 61—74.

75. Ihse I., Arnesjoe В., Kugelberg С et al. Intestinal activities of trypsin, lipase and phospholi-
pase after a test meal. An evaluation of 474 examination // Scand. J. Gastroenterol.—
1977.-Vol. 12.-P. 663-668.

76. Ishiwata Т., Bergman U., Kornmann M. et al. Altered expression of insulin-like growth
factor II receptor in human pancreatic cancer // Pancreas.— 1997,—Vol. 15.— P. 367—
373.

77. Kastan M. В., Onyekwere O., Sidransky D. et al. Participation ofp-53 protein in the cellular
response to DNA damage // Cane.Res.- 1991,- Vol. 51.- P. 6304—6311.

78. Kern S. E. Advances from genetic clues in pancreatic cancer // Current Opinion in Oncol­
ogy.— 1998.- Vol. 10,- P. 74-80.

79. KleeffJ., Friess H., Berberat P. O. et al. Pancreatic cancer-new aspects of molecular biology
research // Swiss Surg.— 2000.— Vol. 6.— P. 231—234.

80. Kloppel G. Pseudocysts and other non-neoplastic cysts of the pancreas // Semin. Diagn.
Pathol,-2000,-Vol. 17,-P. 7-15.

81. Kubrusly M. S., Matheucci E. J., Leite K. R. M. et al. Detection of codon 12 mutation in
the K-ras oncogene in pancreatic tumors // Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. Sao Paulo.—
1999,-Vol. 54.-P. 17-20.

82. Kubrusly M. S., Monteiro Cunha J. E., Bacchella T. et al. Detection of K-ras point muta­
tion at codon 12 in pancreatic diseases: a study in a Brazilian casuistic // JOP. J Pancreas
(Online).—2002.-Vol. 3(5).-P. 144-151.

83. Lankicsh P. G, Loehr-Happe A., Otto J., Creutzfeldt W. Natural course in chronic pancre­
atitis: pain, exocrine and endocrine pancreatic insufficiency and prognosis of the disease /
/ Digestion.- 1993.- Vol. 54,- P. 148-155.

84. Lankisch P. G., Creutzfeldt W. Therapy of exocrine and endocrine pancreatic insufficien­
cy.— In: Creutzfeldt W., ed. Clinics in Gastroenterology.— Philadelphia: W. B. Saunders,
1984.—P. 985—999.

85. Layer P., Yamamoto H., Kalthoff L. et al. The different courses of early- and late-onset id-
iopathic and alcoholic chronic pancreatitis // Gastroenterology.—1994,—Vol. 107.