Перспективы антибиотикотерапии
Подавляющее большинство классов антибактериальных препаратов было открыто и внедрено в клиническую практику в 40–60 годы XX века. В то время фармацевтическая промышленность решала проблему резистентности путем производства нового, более эффективного антибиотика. В последующем этот процесс замедлился, последние успехи в области разработки новых антибиотиков были связаны с модификацией уже известных структур. На сегодняшний день не существует принципиально новых классов антибиотиков, приемлемых для клинического применения, а разработка новых препаратов может занять 10–15 лет. При этом широкое распространение ванкомицинорезистентных энтерококков, снижение чувствительности метициллинорезистентных стафилококков к ванкомицину, появление Грам- микроорганизмов, резистентных практически ко всем доступным антибиотикам, возвращают нас в доантибиотическую эру. Поэтому особенно актуальной становится разработка принципиально новых антибиотиков. Направления создания новых антибиотиков: 1. Определение первичных нуклеотидных последовательностей геномов клинически значимых микроорганизмов и выявление функции продуктов отдельных генов — потенциальных мишеней для действия антибиотиков. 2. Синтез антибиотиков, подавляющих экспрессию факторов вирулентности. В качестве мишени для действия антибиотков предполагается использовать двухкомпонентную систему передачи сигналов, имеющую значительную степень гомологии активных центров как сенсорных киназ различных микроорганизмов, так и белков-регуляторов. Уже описаны экспериментальные соединения, подавляющие активность двухкомпонентной системы передачи сигнала, Sec–белков систем секреции II и IV типов. Так как у млекопитающих не выявлено аналогов двухкомпонентной системы, вероятность неблагоприятных воздействий ее потенциальных ингибиторов на организм человека незначительна. Ингибиторы детерминант вирулентности будут проявлять незначительную антибактериальную активность in vitro и не будут подавлять пролиферацию микроорганизмов, лишенных детерминант вирулентности. Изучение строения бактериальных рецепторов и распознаваемых ими на поверхности клеток хозяина структур открывает возможность разработки противомикробных препаратов, специфически блокирующих адгезию — начальную стадию любого инфекционного процесса. Таким образом, открывается новый уровень воздействия на инфекционный процесс. 3. Разработка препаратов, блокирующих ферменты, инактивирующие антибиотики. 4. Создание условий, исключающих удаление антибиотиков из бактериальной клетки. Механизмы резистентности микроорганизмов к антибиотикам Штамм микроорганизмов считается резистентным к антибиотику, если его рост не подавляется минимальной концентрацией антибиотика, которая обычно подавляет рост бактерий этого вида. Виды резистентности к антибиотикам: 1) естественная (природная) резистентность обуславливается одним из следующих механизмов: – отсутствием у микроорганизма мишени для действия антибиотика (напр., пенициллины, подавляющие синтез КС бактерий, не действуют на микоплазм, не имеющих КС); – недоступностью мишени для действия антибиотика вследствие первично низкой проницаемости КС; – ферментативной инактивацией антибиотика. Механизмы инактивации существовали у бактерий, продуцирующих антибиотики, задолго до начала использования этих веществ в качестве медицинских препаратов. Вероятно, они выполняли функции защиты микроорганизма-продуцента от собственного антибиотика. Формирование систем активного выведения антибиотиков и сложных внешних структур — эволюционно обусловленные механизмы защиты микроорганизмов от широкого круга экзогенных веществ. Естественная резистентность — постоянный видовой признак микроорганизмов, она легко прогнозируется. Данные о спектре естественной резистентности микроорганизмов составляют основу для выбора эмпирической терапии инфекционных заболеваний.При наличии у бактерий естественной резистентности антибиотики клинически неэффективны. 2) приобретенная резистентность — свойство отдельных штаммов бактерий сохранять жизнеспособность при тех концентрациях антибиотиков, которые подавляют основную часть микробной популяции. Прогнозировать наличие приобретенной резистентности к антибиотикам у конкретного штамма бактерий невозможно. Приобретенная резистентность по механизму может быть фенотипической и генетической. Фенотипическая резистентность носит временный характер и возникает под влиянием внешней среды: – метаболически неактивные микроорганизмы могут быть фенотипически резистентны; – бактерии могут терять специфические рецепторы для антибиотика и становиться резистентными к нему. Напр., микроорганизмы, чувствительные к пенициллину, могут переходить в L–формы, не имеющие КС, во время курса пенициллинотерапии. При реверсии к родительским бактериальным формам, синтезирующим КС, они вновь становятся чувствительными к пенициллину. Генетическая резистентность связана с изменением генетического аппарата микробной клетки. Она носит стойкий, наследственный характер. Пути возникновения генетической резистентности. 1. Повышение уровня экспрессии генов, детерминирующих антибиотикорезистентность, в результате спонтанных мутаций в локусе, контролирующем чувствительность к антибиотику. Частота спонтанных мутаций низкая (107–1012), однако при огромном числе клеток в бактериальной популяции вероятность возникновения мутации, приводящей к превращению чувствительных к антибиотику клеток в резистентные, достаточно велика. Присутствие антибиотика является селективным фактором, обеспечивающим отбор резистентных мутантов, у которых наблюдается увеличение активности систем выведения антибиотика, утрата или снижение экспрессии пориновых каналов. 2. Распространение резистентных клонов бактерий и перенос резистентности между различными видами бактерий с помощью мобильных генетических элементов. А. Приобретение новой генетической информации — R–плазмид, определяющих множественную резистентность к антибиотикам. R–плазмиды, распространяясь среди бактерий путем конъюгации, формируют своеобразный генофонд лекарственной резистености микроорганизмов. Напр., резистентность современных стафилококков к пенициллину доходит до 100 %. Б. Передача резистентности от донора к реципиенту при трансформации или трансдукции. Напр., микроорганизмы, не продуцирующие антибиотики, могут получить гены инактивирующих ферментов от бактерий-продуцентов.
|
