Билет № 48

1.Проявление основного действия препаратов- ради которого их применяют в практической медицине (для получения определенного фармакоте-рапевтического эффекта: для уменьшения боли, гипотензивные средства для сни­жения артериального давления и т.д.).

Побочное действие- неблагоп­риятное действие, к которому относятся отрицательное побочное действие неаллергической природы, аллергические реакции, токсические и другие эффекты.

Побочное действие может быть первичным и вторичным. Первичное действие возникает как прямое следствие влияния данного препарата на определенный субстрат (например, тошнота, рвота при раздражающем действии веществ на сли­зистую оболочку желудка). Вторичное побочное действие относится к косвенно возникающим неблагоприятным влияниям (например, гиповитаминоз при по­давлении кишечной флоры антибиотиками).

Побочное действие может быть направлено на нервную систему, кровь и кроветворение, органы кровообраще­ния, дыхания, пищеварения, почки, эндокринные железы и т.д.

К отрицательным влияниям, оказываемым лекарственными веществами, от­носятся также аллергические реакции, частота которых довольно велика. Возникают они независимо от дозы вводимого вещества. Лекарственные сред­ства в данном случае выступают в роли антигенов (аллергенов). Лекарственные аллергии обычно подразделяются на 4 типа.

Тип I (немедленная аллергия). Данный тип гиперчувствительности связан с вов­лечением в реакцию IgE-антител. Проявляется это крапивницей, сосудистым оте­

ком, ринитом, бронхоспазмом, анафилактическим шоком. Такие реакции возмож­ны при применении пенициллинов, сульфаниламидов и др.

Тип II. При этом типе лекарственной аллергии IgG- и lgM-антитела, активи­руя систему комплемента, взаимодействуют с циркулирующими клетками крови и вызывают их лизис. Так, метилдофа может вызывать гемолитическую анемию, хинидин - тромбоцитопеническую пурпуру, ряд препаратов (например, аналь­гин) иногда являются причиной развития агранулоцитоза.

Тип III. Очевидно, в развитии данного типа лекарственной аллергии прини­мают участие IgG-, а также IgM- и IgE-антитела (+ комплемент). Комплекс «ан­тиген—антитело—комплемент» взаимодействует с сосудистым эндотелием и по­вреждает его. Возникает так называемая сывороточная болезнь. Проявляется она крапивницей, артралгией, артритом, лимфаденопатией, лихорадкой. Сыворо­точную болезнь могут вызывать пенициллин, сульфаниламиды, йодиды и другие препараты.

Тип IV. В данном случае реакция опосредуется через клеточные механизмы им­мунитета, включающие сенсибилизированные Т-лимфоциты и макрофаги. Воз­никает при местном нанесении вещества и проявляется контактным дерматитом.

Основной причиной токсических эффектов является передозировка — случай­ное или сознательное превышение максимально переносимых доз. Кроме того, возможно накопление токсических концентраций веществ в организме в резуль­тате нарушения их метаболизма (например, при патологии печени) или замед­ленного их выведения (при некоторых заболеваниях почек).

Лекарственные средства, назначаемые во время беременности, могут оказы­вать отрицательные влияния на эмбрион и плод. К таким влияниям относится тератогенное действие веществ, которое приводит к рождению детей с раз­личными аномалиями.

 

2. Средства, влияющие на тромбообразование классифицируют следующим образом.

I. Средства, применяемые для профилактики и лечения тромбоза

1. Средства, уменьшающие агрегацию тромбоцитов (антиагреганты)

2. Средства, понижающие свертывание крови (антикоагулянты)

3. Фибринолитические средства (тромболитические средства)

II. Средства, способствующие остановке кровотечений (гемостатики)

1. Средства, повышающие свертывание крови

а) для местного применения

б) системного действия

2. Антифибринолитические средства

 

Агрегация тромбоцитов в значительной степени регулируется системой тром-боксан—простациклин. Оба соединения образуются из циклических эндоперок-сидов, являющихся продуктами превращения в организме арахидоновой кислоты

и действуют соответственно на тромбоксановые и простацикли-новые рецепторы.

Тромбоксан А₂ (ТХА₂) повышает агрегацию тромбоцитов и вызывает выражен­ную вазоконстрикцию

Синтезируется он в тромбоцитах. Механизм повышения агрегации тромбоцитов, очевидно, связан со стимуляцией фосфоли-пазы С вследствие активирующего влияния тромбоксана на тромбоксановые рецепторы. Это увеличивает образование инозитол 1,4,5-трифосфата и диацил-глицерола и таким путем повышается содержание в тромбоцитах Са²⁴. Тромбо­ксан — соединение очень нестойкое (t_1/2 = 30 с при 37 °С).

Наряду с тромбоксаном к числу стимуляторов агрегации тромбоцитов отно­сятся также коллаген сосудистой стенки, тромбин, АДФ, серотонин, простаглан­дин Е₂, катехоламины.

Прямо противоположную роль играет простациклин (простагландин 1₂; ПП₂). Он препятствует агрегации тромбоцитов и вызывает вазодилатацию. Это наибо­лее активный эндогенный ингибитор агрегации тромбоцитов. В больших концен­трациях он угнетает адгезию (прилипание) тромбоцитов к субэндотелиальному слою стенки сосудов (препятствует их взаимодействию с коллагеном). Синтези­ руется простациклин в основном эндотелием сосудов; наибольшее его количество содержится в интиме сосудов. Простациклин циркулирует также в крови. Основ­ное его действие заключается в том, что он стимулирует простациклиновые ре­цепторы и связанную с ними аденилатциклазу и повышает содержание цАМФ в тромбоцитах и стенке сосудов (содержание внутриклеточного Са²⁺ снижается).

Помимо простациклина, агрегацию понижают простагландины и D, окись азота (NO), гепарин, АМФ, аденозин, антагонисты серотонина и др.

Для практических целей большое значение имеют средства, препятствующие агрегации тромбоцитов. Действуют они в следующих направлениях:

I. Угнетение активности тромбоксановой системы

1. Снижение синтеза тромбоксана

а. Ингибиторы циклооксигеназы (кислота ацетилсалициловая)

б. Ингибиторы тромбоксансинтетазы (дазоксибен)

2. Блок тромбоксановых рецепторов*

3. Вещества смешанного действия (16 + 2; ридогрел)

II. Повышение активности простациклиновой системы

/. Средства, стимулирующие простациклиновые рецепторы (эпопростенол)

III. Средства, угнетающие связывание фибриногена с тромбоиитар-ными гликопротеиновыми рецепторами (GP llb/IIIa)

Получен ряд блокаторов тромбоксановых рецепторов, которые находятся на стадии исследова­ния (дальтробан).

/. Антагонисты гликопротеиновых рецепторов (абциксимаб, тирофибан) 2. Средства, блокирующие пуриновые рецепторы тромбоцитов и препятствую­щие стимулирующему действию на них АДФ (гликопротеиновые рецепторы при этом не активируются) (тиклопидин, клопидогрел)

IV. Средства разного типа действия (дипиридамол, антуран).

 

ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА (ТРОМБОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Большой практический интерес представляют фибринолитические средства, способные растворять уже образовавшиеся тромбы. Принцип их действия за­ключается в том, что они активируют физиологическую систему фибринолиза. Применяются обычно для растворения тромбов в коронарных сосудах при ин­фаркте миокарда, эмболии легочной артерии, тромбозе глубоких вен, остро воз­никающих тромбах в артериях разной локализации.

Одним из широко применяемых фибринолитических средств является соеди­нение белковой структуры стрептокиназа (стрептаза, стрептолиаза). Ее проду­цируют р-гемолитические стрептококки группы С. Сама стрептокиназа протео-литической активностью не обладает. Она взаимодействует с профибринолизином; образующийся комплекс приобретает протеолитическую активность и стимули­рует переход профибринолизина (плазминогена) в фибринолизин

(плазмин) как втромбе, так и в плазме крови

Фибринолизин, будучи протеоли-тическим ферментом, растворяет фибрин. Следовательно, стрептокиназа явля­ется фибринолитиком непрямого действия. t_I/2» 80 мин, однако эффект сохраня­ется несколько часов.

Стрептокиназа эффективна при свежих тромбах. Чем рань­ше начато лечение, тем благоприятнее результат. Так, при остром инфаркте миокарда, вызванном тромбозом коронарных артерий, лучший результат дает при­менение препарата в первые 1—3 ч. Венозные тромбы лизируются лучше, чем артериальные. Особенно хорошо рассасываются тромбы, содержащие большие количества профибринолизина.

Rp.: Tab. Dipiridamoli N.50

D.S. по 1 таблетке 3 раза в день до еды.

 

3. фторотан. Средство для иноголяционного наркоза., жидкие летучие вещества.

Для ингаляционного наркоза применяют летучие жидкости (фторотан, эфир для наркоза и др.), легко переходящие в парообразное состояние, а также газооб­разные вещества (азота закись, циклопропан). Обычно используют специальные наркозные аппараты, позволяющие создавать во вдыхаемом воздухе необходи­мую концентрацию веществ.

При вдыхании средств для ингаляционного наркоза они путем диффузии по­ступают из легких в кровь. Абсорбция препарата зависит от его концентрации во вдыхаемом воздухе, объема и частоты дыхания, поверхности и проницаемос­ти альвеол, растворимости средств для наркоза в крови и скорости кровотока в малом круге кровообращения. Все это определяет скорость нарастания кон­центрации препарата в крови и тканях, от которой зависит быстрота развития наркоза.

Большинство средств для ингаляционного наркоза распределяются в орга­низме более или менее равномерно. Некоторые различия связаны с неодинако­вым кровоснабжением органов и тканей. Выделяются эти вещества легкими, в основном в неизмененном виде. Скорость элиминации зависит от тех же фак­торов, что и абсорбция. Особенно быстро выделяются газообразные средства для наркоза.

Выделяют следующие стадии:

I — стадия анальгезии¹;

II — стадия возбуждения;

III — стадия хирургического наркоза;

1-й уровень (III,) — поверхностный наркоз, 2-й уровень (1П₂) — легкий наркоз, 3-й уровень (Ш₃) — глубокий наркоз, 4-й уровень (1Н₄) — сверхглубокий наркоз;

IV — атональная стадия.

ЖИДКИЕ ЛЕТУЧИЕ ВЕЩЕСТВА

К этой группе относятся фторотан, энфлуран, изофлуран, эфир для наркоза и другие препараты.

Относительно широкое распространение в анестезиологии получил фторо­тан (галотан, флуотан). Фторотан относится к фторсодержащим алифатическим соединениям (см. структуру). Характеризуется высокой наркотической активно­стью (в 3—4 раза превосходит эфир). Наркоз наступает быстро (через 3—5 мин) с очень короткой стадией возбуждения. Введение в наркоз осуществляется фторо-таном в концентрации 4 об.% (во вдыхаемом воздухе). Для поддержания наркоза достаточно ингаляции 0,5—2,5 об.% фторотана. Наркоз фторотаном легкоуправля­ем. При прекращении вдыхания препарата больной просыпается через 5—10 мин. Наркотическая широта фторотана значительная (аналогична таковой эфира).

Наркоз протекает с вполне удовлетворительным мышечным расслаблением. Фторотан усиливает миопаралитический эффект антидеполяризуюших кураре­подобных средств, но в меньшей степени, чем эфир.

Для действия фторотана характерна брадикардия, связанная с повышением тонуса блуждающих нервов (предупреждается введением атропина). Артериаль­ное давление фторотан снижает (табл. 5.1). Происходит это в результате угнете­ния сосудодвигательного центра и симпатических ганглиев (фторотан заметно уси­ливает действие ганглиоблокирующих веществ), а также прямого миотропного влияния на сосуды. При применении фторотана возможны сердечные аритмии. Они обусловлены прямым влиянием фторотана на миокард, в том числе сенси­билизацией адренореценторов к адреналину. В связи с этим на фоне фторотано-вого наркоза введение адреналина, норадреналина и эфедрина противопоказано. Если возникает необходимость в прессорных веществах, то следует применять а-адреномиметики (мезатон). Фторотан угнетает секреторную активность слюн­ных, бронхиальных, желудочных желез. Функцию печени фторотан, по имеющим­ся данным, нарушает не чаще, чем другие средства для наркоза. Раздражающих свойств не имеет. Ацидоза не вызывает. Тошнота и рвота в посленаркозном пери­оде отмечаются редко.

В организме значительная часть фторотана (примерно 20%) подвергается био­трансформации.

Фторотан в отличие от эфира в пожарном отношении безопасен.

К фторсодержащим алифатическим соединениям относятся также энфлуран, изофлуран, десфлуран. Они несколько отличаются от фторотана по фармако-кинетике и побочным эффектам.

Из новых фторсодержаших соединений к наиболее совершенным препаратам относится севофлуран. Он вызывает быстрое развитие наркоза, характеризуется легкой управляемостью эффекта и соответственно быстрым выходом из наркоза, не раздражает слизистые оболочки верхних дыхательных путей, отрицательное влияние на функцию внутренних органов незначительно. На сердечно-сосудис­тую систему, включая мозговое кровообращение, и дыхание влияет в небольшой степени. Химически препарат стабилен, обладает приятным запахом, в пожар­ном отношении безопасен (не горит). Используется в клинической и амбулатор­ной практике.

Эфир для наркоза по химическому строению представляет собой диэтиловый эфир. Он обладает выраженной наркотической активнос­тью, достаточной наркотической широтой, относительно низкой токсичностью.

Rp.: Phthorothani 2%-50 ml

D.S. для инголяционного наркоза.