Антиангинальные средства

(от латинского anti – против, angina pectoris – грудная жаба в 1772 г)

При стенокардии – несоответствие поступления кислорода и его потребностью.

В лечении 2 основных звена:

1. Улучшение кровоснабжения (расширение сосудов);

2. Снижение энергозатрат, т.е. снижение потребности миокарда в кислороде: или урежать ЧСС или уменьшать пред- и постнагрузку;

Виды стенокардии:

- Стенокардия напряжения (стабильная);

- Вазоспастическая (Принцметала) – коронарные артерии очень сильно сужаются, стенокардия покоя;

- Нестабильная стенокардия- прогрессирующее тромбообразование.

Классификация:

I. Снижение потребности миокарда в кислороде:

- Бета-АБ (см.лекцию по медиаторам):

1. Анаприлин;

2. Метопролол;

3. Атенолол;

4. Небиволол (Небилет) - + стимуляция выделения NO эндотелием сосудов;

- Брадикардические – блок Na⁺-K⁺ входящего тока (I_f)синусового узла – прямое угнетающее влияние на автоматизм синусового узла – замедляют фазу 4 и не влияют на другие функции сердца и гемодинамику:

1. Ивабрадин (Кораксан);

2. Фалипамил;

II. Повышающие доставку кислорода к миокарду – коронарорасширяющие:

- Миотропного действия:

1. Антиагрегант Дипиридамол (Курантил);

- Рефлекторного действия:

1. Валидол – 25% р-р ментола в ментоловом эфиге изовалериановой кислоты;

2. Карвалол;

III. Смешанного действия:

- Органические нитраты:

1. Нитроглицерин – ч/з 2 минуты начинается эффект и до 30 минут - в основном для купирвоания приступа. Разные формы выпуска – таблетированные формы, масляные капсулы, раствор для применения на кусочек сахара. Нитрамин для ингаляции – в 2 раза быстрее действует и устраняет боль

Пролонгированные формы:

Тринитролонг – пленка на десну через 2 минуты – до 4 часов;

Нитронг – 1 час- до 10 часов;

Сустак – 10-15 минут – до 4 часов;

Нитрогранулонг – 1 час- до 6 часо.

2. Эринит;

3. Изосорбита мононитрат (Моночинкве, Пектрол);

4. Изосорбида динитрат (Нитросорбит, Кардикет, Изокет);

- Блокаторы кальциевых каналов L-типа:

1. Верапамил – фенилалкиламины;

2. Дилтиазем – бензотиазепины – блок Са каналов сосудов и сердца;

3. Дигидропиридины: Нифедипин (Кордафен, Коринфар, Кордафлекс); Амилодипин (Норвакс) – 24 часа; Фелодипин – 24 часа.

- Активаторы калиевых каналов:

1. Никорандил;

2. Пинацидил;

- Разные:

1. Молсидомин (Сиднофарм, Корватон).

2. Амиодарон (КОрдарон) – альфа-бета-АБ;

В комплексную терапию включают:

· Кардиопротекторы: Триметазидин (Предуктал), Милдронат;

· Снижение парциального окисления СЖК – р-FOX ингибиторы;

· Антиагреганты;

· Гиполипидемические средства;

· Транквилизаторы, антидепрессанты.

Механизм действия нитроглицерина:

Экстракардиальные влияния:

- расширение периферических сосудов:

1. Воздействие в первую очередь на вены = снижение венозного давления – снижение венозного возврата крови к сердцу (снижение преднагрузки);

2. Артерий – снижение АД – уменьшение работы по преодолению сосудистого сопротивления (снижение постнагрузки) – снижение работы сердца и потребности в кислороде.

- Релаксация сосудов:

1. ЭРФ (NO) – эндотелиальный релаксирующий фактор – в эндотелии артерий и вен. Нитраты при участии сульфгидрильных групп глутатионов образуют группу NO – подобную релаксирующему фактору, образуются S_нитрозотиолы – повышение цитозольной гуанилатциклазц – повышение цАМФ – снижение Са²⁺.

- Расширение коронарных сосудов:

1. Расширение коронарных сосудов;

2. Поышение числа коллатералей;

3. Снижение ДД в левом желудочке – повышение кровоснабжения субэндокардиальной области – перераспределение крови в пользу ишемизированных участков.

- Центральный механизм:

1. Блок центральных звеньев рефлексов, вызывающих сужение коронарных сосудов – действует на симпатические отделы ЦНС – уменьшенеи адренгергических импульсов – сниженеи работы сердца;

2. Антиагрегантное действие ()

Повышение продукции простациклина; снижение ТХА2

Побочные эффекты:

· Головная боль – расширение и увеличение проницаемости вен мозговых оболочек;

· Гипотония;

· Рефлекторная тахикардия;

· Покраснение лица, ощущение жара;

· Привыкание.

 

Изосорбида динитрат. Кардиокет, Изокет.

Внутрь через 30 минут и до 6 часов. Ретард – до 12 часов, биодоступность 12%. Сублингвально через 2 минуты – 2 часов. БД = 60%.

В/в, ТТС.

 

Метаболит – Изосорбит-5-мононитрат – выше биодоступность – 90%. Продолжительнее действие – 12 часов.

Дипиридамол (Курантил). Механизм действия: увеличение содержания аденозина в миокарде. Снижение обратного захвата. Снижение аденозиндезаминазы.

Применение: стенокардия без явления атеросклероза (вазоспастическая форма – вариантная, Принметала).

Синдром «обкрадывания»:

· Мелкие сосуды в зоне ишемии расширены максимально (компенсаторная реакция на гипоксию) – расширение сосудов здоровой части миокарда – меньше кровоснабжение ишемизированного участка.

Сиднофарм (Молсидомин, Корватон):

· В молекуле – NO;

· Гемодинамика как у нитратов;

· При толерантности к нитратам.

Активаторы К+ каналов (Никорандил).

Механизм действия: открываются КАТФ-заивисимые калиевые каналы – калий выходит из клетки гладких мышц – гиперполяризация мембраны – не открываются потенциал-зависимые кальциевые каналы и снижается содержания кальция в клетке.

Триметазидин (Предуктал):

· Повышение устойчивости КМЦ к ишемии;

· Сохраняет Е ресурсы клеток – предупреждает снижение содержания в КМЦ АТФ при ишемии;

· Нормализует функции ионных каналов;

Не влияет на общую гемодинамику, оказывает антиоксидантное, антигипоксическое действие. Можно использовать при головокружении в результате нарушения мозгового кровообращения, при болезни Миньера, шум в ушах.

Механизм дейсвтия:

· Снижение 3-кетоацил КоА – тиолаза;

· Снижение окисления ЖК;

· Повышение окисления глюкозы;

· Полноценный синтез АТФ.

Инфаркт миокарда:

- НА, наркозыне (закись азота);

- ААС (Лидокаин);

- Антиагреганты;

- Антикоагулянты;

- Фибринолитики;

- Плазмозаменители;

- Коррекция килотно-оснвого состояния;

- Симптоматическое лечение.

 

Лекция №22

Антигипертензивные средства

(продолжение)

Комбинированные препараты:

· Тенорин = Атенолол + Хлорталидон

· Капозид = Каптоприл + Гипотиазид

· Экватор = Лизиноприл + Амлодипин

· Микардис Плюс = Телмисартан + Гипотиазид

· Адельфан-Эзидркс = Резерпин + Дигидралазин + Гипотиазид

· Кристепин = Резерпин + Клопамид + Дигидроэргокристин

Средства, влияющие на РААС:

¾ Ренин – ПЛ фермент почек ЮГА – способствует превращению ангиотензиногена в ангиотензин – I (неактивные) à АПФ (эндотелий сосудов, почек и других тканей) – инактивирует брадикинин – Ангиотензин II (вазоактивен), через АТ рецепторы à увеличение секреции альдостерона, у повышается активность СНС.

Ингибиторы АПФ:

o Снижает образование Ангиотензина II

o à снижается секреция альдостерона

o Снижается влияние СНС

o Повышается концентрация брадикинина (высвобождение ПЦ, ПГ Е₂)

à расширение сосудов

Каптоприн – per os через 30 минут, до 8 часов.

o Эффективен при повышенном содержании ренина! (почечная гипертензия, поздняя стадия СН)

o Показания: ГБ, при кризе гипертоническом – сублингвально, СН.

o Побочные эффекты: сухой кашель (связан с увеличением высвобождения брадикинина), ангионевротичсекий отек, аллергия, нейтропения, протеинурия (SH-группа), тахикардия,гиперкалиемия (возможны сочетания с гипотеазидом, и нельзя с калийсберегающими препаратами)

Эналаприл – per os:

o В структуре нет SH-группы

o Токсичен

o Пролекарство – энараприлат – 24 часа

o Не задерживает натрий и воду

Блокаторы АТ1-рецепторов – внутрь 1 раз в стуки – блокирующее влияние ангиотензина II на АТ рецепторы:

~ Сосудов – расширение

~ Каоры надпочечников – снижается выработка альдостерона

~ Не влияют на уровень брадикинина

Клонидин (Клофелин):

¾ Центральное нейротропное средство

¾ Стимулирует центральные а2 адренорецепторы нейронов ядер солитарного тракта

¾ Стимулирует центр вагуса

¾ Актвиируют имидазолиновые (I2) рецепторы – в области СДЦ

¾ Меньше импульсация пойдет к сердцу и сосудам

¾ Снижается работа сердца и периферическое сопротивление сосудов

¾ Эффекты: анльгезирующий эффект, снижение ВГД (центр вагуса), антигипретензинвый.

¾ Показания к применению: ГБ, опиатная и алкогольная обстиненция, глаукома.

¾ Испульзуется для лечения ГБ: per os около 2 часов – до 8-12 часов

¾ При кризе: сублингвально в\в медленно осторожно – ортостатический коллапс! (быстро – вначале повышение АД, так буду активированы несинаптические альфа2 АР)

¾ Побочные эффекты: сонливость, седация, депрессия, сухость во рту, отеки (задержка натрия), запоры, потенцирует действии этилового спирта. Снотворных, синдром отмены.

Гуанфацин:

¾ 24 часа – 1 раз в сутки

¾ Низкая седация и «синдром отмены»

Метилдофа:

¾ Пролекартсво – а-метил НА – стмулирует а2-АР

¾ Per os – через 3 часа – до 24 часов

Моксонидин:

¾ Стимулирует имидазолиновые (I1) рецепторы – в меньшей степне а2-АР нейронов ядер солитарного тракта

¾ Меньшая пульсация к сердцу и сосудам

¾ Снижение РС и ПСС

Лечение ГБ должно быть систематическим, длительным, комбинации препаратов, и воздействие на разные пути патогенеза развития. При кризе – клофелин, каптоприн. Пертуссин – в\в. После 40 меньше есть соли (не более 6г), занятие спортом.

Диуретики

Показания к применению:

· Отеки (СН, нефротический синдром, цирроз печени, при гипопротеинемии, отеки мозга, легких).

· Лечение ГБ (в комплексном лечении)

· Острые отравления (форсированный диурез)

· Глаукома

Этапы образования мочи:

1. Фильтрация (170л)

2. Реабсорбция (99% первичной мочи) – самые сильные диуретики воздействуют на эту фазу

3. Секреция (1.5л)

Нефрон = сосудистый клубочек + канальцевый аппарат – это структурно-функциональная единица почки.

Общие принципы реабсорбции (обратного всасывания):

· Реабсорбция ионов натрия, кальция, магния пассивно и активно (Е – при участии Na-K-АТФ-азы, Mg АТФазы, Ca АТФазы)

· Окислительное фосфорилирование, гликолиз

· Энергия нужна для выталкивания натрия через базальные мембраны против градиента концентрации

Общий механизм действия (к каждому диуретику):

o Блокируют функции эпителии почечных канальце, блок энергетических механизмов (спцифических транспортрных систем) в ККЭ, обеспечивающих всасывание веществ против градиента концентрации à выведение натрия и воды

o Реабсорбция натрия в обмен на ионы водорода (ингибиторы карбоангидразы)

Нейрогуморальная регуляция мочеобразования:

~ Альдостерон – дистальные канальцы, собирательные трубки

~ Вазопрессин (АДГ) -пассивная реабсорбция воды в собирательных трубках

~ ANP – атриальный натрийуретический пептид, вазодилятрующий эндогенный пептид – уменьшается его выработка с возрастом

Классификация по преимущественной локализации действия:

1. На клубочковую фильтрацию (с сопутствующим эффектом) –

1) Ксантины – Теофиллин, Эуфиллин – миотропное действие, расширение сосудов, и клубочковая фильтрация

2) Сердечны гликозиды (+ угнетение реабсорбции) – основной кардиотонический эффект, диуретический – косвенное действие, улучшение кровообращения – в комплексном лечении СН

3) Растительные – Лист толокнянки, брусники, плоды можжевельника, трава хвоща полевого, березовые почки – оказывают раздражающее действие

Препарат – леспенефрил – стебля и листья леспедезы головчатой + плоды аниса (увеличивают выведение азотистых веществ)

Decoctum folei Uvae ursi – отвар травы толокнянки – содержит гликозид арбутин – гидрохинон (+дезинфирующее действие) – при воспалительных заболеваниях мочевыводящих путей

2. Угнетение реабсорбции:

1) Преимущественно На уровне проксимальных канальцев

v Ингибитор карбоангидразы – Диокарб (Ацетомелазоламид)

v Осмотические - Манит, Мочевина (+ нисходящая часть петли Генле, в области собирательной трубки)

3. На восходящий отдел петли Генле: на толстый сегмент (петлевые) – самые сильные

v Фуросемид (Лазикс)

v Буфенокс (Буметанид)

v Этакриновая кислота (Урегит)

v Торасемид (Диувер)

4. На кортикальный сегмент + начальную часть дистальных канальцев:

1) Тиазидные СА – Гидрохлортиазид (Дихлотиазид, Гипотиазид), Циклометиазид

2) Нетиазидные (тиазидоподобные) СА – Бринальдикс (Клопамид), хлортолидон (Гигротон, Оксодолин), ИНдаламид (Арифон) + БКК 1 раз в сутки, Ксиламид (Аквафор)

5. На дистальный каналец (конечная часть + собирательные трубки):

1) Калийсберегающие (калийсохраняющие):

v конкурентные антагонисты альдостерона – Верошпирон (спиронолактон)

v неконкурентный с альдостероном – Триамтерен, Амилорид

Классификация по мощности:

1. мощные: Фуросемид, Буфенокс

2. слабые: Диакарб, К-сберегающие

3. средние: остальные

по характеру мочегонного эффекта:

Ø Салуретики sal – соль, urina – моча – первичная реабсорбция натрия

Ø Салийсберегающие

Ø Гидруретки – блокаирующие реабсорбцию воды и уменьшение натрия (осмотические)

Характеристика петлевых диуретиков:

Фуросемид (Лазикс) – производное антраниловой кислоты – сульфонамидная структура (группа SO2NH2). в\в – через 3-4 минуты – 3 часа; per os – через 1 час – 4-8 часов

Лекция №23

Диуретики

(продолжение)

Фуросемид – механизм действия (вообще петлевых диуретиков):

· Снижение активной реабсорбции ионов натрия и хлора (+пассивной реабсорбции ионов натрия и в меньшей степени калия)

· Снижение активной реабсорбции магния и кальция + их выведение с мочой

· Снижается экскреция мочевой кислоты (ураты) – задерживаются в организме (может спровоцировать развитие подагры)

· Расширение сосудов (увеличение содержания простогландинов Е2 и простациклинов в мембранах эпителиальных клеток) + увеличивается почечный кровоток à косвенное увеличение диуреза

· Расширение вен = снижение преднагрузки на сердце (как средство экстренной помощи при острой сердечной недостаточности) à расширение вен мозга, отсасывание жидкости из ткани à ликвидация отека мозга

Показания к применению:

¾ АГ – артериальная гипертензия, СН

¾ Отек легких, мозга, при ХПН, ОПН

¾ Форсированный диурез

¾ Гиперкальциемия (передозировка витамина D)

Побочные эффекты:

~ Выведение хлора – алкалоз

~ Гиперкальциурия (уролитиаз- образование камней) – профилактика – назначение другой группы диуретиков, например, гипоти…

~ Ототоксичность – изменяется концентрация натрия в эндолимфе внутреннего уха – нарушается баланс волосковых клеток – нельзя назначать совместно с другими ототоксичными препаратами (например, группы аминогликозидов)

~ Снижается секреция инсулина (гипергликемия)

~ Подагрический криз

~ Гипокалиемия, гипомагниемия

Продукты богатые калием: печеный картофель, свекла, абрикосы, горох, овсяная крупа, говядина – для профилактики гипокалиемии.

Торасемид (Диувер) – пролонгированный петлевой диуретик - 1 раз в сутки. Биоусвояемость (выше, чем у фуросемида – 64%) – 80-90% - предсказуемый мочегонный эффект.

Ингибируя реабсорбцию натрия, кали и хлора, одновременно блокирует эффекты альдостерона – меньше гипокалиемия.

На 80% метаболизируется в печени – нарушение функции почек практически не сказывается на его фармакодинамических свойствах.

Антигипертензивное действие – за счет снижения ОПСС, за счет нормализации нарушенного электролитного баланса и + снижения кальция в клетках мышечного слоя артерий (дополнительный сосудорасширяющий эффект).

Тиазидный диуретики:

Гипотиазид (Дихлотиазид) – производное бензотиадиазида. Только per os – через 1-2 часа и до 10-12 часов.

Механизм действия: + общее по локализации дейтсиве (см.выше):

· Блокирует активную реабсорбцию натрия и хлора и пассивно воды через базальную мембраны соответствующего участка нефрона

· Стимулирует реабсорбцию кальция (обратное всасывание) – гиперкальциемия

· Стимулирует выведение магния и калия – гипомагниемия и калиемия

· Задержка мочевой кислоты в малых дозах, и способствует выведению в больших

· Снижение ОЦК и количества натрия в стенке сосуда à снижается чувствительность на сосудосуживающие вещества (катехоламины) - механизм антигипертензивного действия à при ГБ

Показания к применению:

o ГБ

o Отеки при сердечной недостаточности, заболевания печени и почек

o Уролитиаз (МКБ)

o Несахарный диабет (несахарное мочеизнурение) –

1. увеличивается выведение натрия – снижается осмотическое давление плазмы крови и интерстициальной жидкости – угнетается возбудимость центра жажды

2. улучшается концентрационная способность почек

*Несахарный диабет – снижение вазопрессина (АДГ) – накапливается в задней доле гипофиза, образуется в гипоталамусе. Повышается осмотическое давление плазмы крови – жажда.

Побочные эффекты:

§ Гипохлоремический алкалоз

§ Гипокалиемия, гипомагниемия

§ Гиперурикемия (прмиенятьвместе с Аллопуринолом)

§ Гипрегликемия (уменьшается секреция инсулина)

§ Гиперкальциемия – повышение токсичности СГ

Комбинированные К-сберегающие диуретики:

· Триампур – Гипотиазид, Триамтерен

· Модуретки – Гипотиазид +Амилорид

Ингибиторы карбоангидразы

· Основной источник водорода – угольная кислота

· Катализатор – карбоангидраза

· Угольная кислота диссциирует в клетке канальца на водород и НСО3

· Водород идет в просвет канальца,а натрий идет в клетку

· Натрий взаимодействует с НСО3 = NaHCO3 – всасывается в кровь, идет на пополнение щелочных рещервов организма

· Волород и дет в просвет канальцев + НСО3 = Н2Со3 – вода + СО2

Механизм действия Диакарба:

1. Ингибируя карбоангидразу – уменьшает образование Н2СО3 в ЭК = снижение водорода и их поступления в просвет канальца в обмен на натрий = нарушается реабсорбция натрия à увеличивается выведение с водой

Побочные эффекты:

o Нет возврата NaHCO3 в кровь = гиперхлоремический ацидоз, рН мочи повышается (алкалоз)

o Мало водорода в клетках = более интенсивный обмен натрия на калий = гипокалиемия

o Дезориентация, сонливость, парестезии

o Угнетение кроветворения

o Нефролитиаз

Показания к применению:

~ Для ингибирования карбоангидразы в других тканях:

a) Сосудистых спелетений желудочков мозга = снижение секреции ЦСЖ и ВЧД = при гидроцефалии (не тяжелые форма)

b) В нейронах головного мозга = уменьшается их возбудимость – при эпилепсии

c) Цилиарного тела = снижение секреции ВГЖ = снижение ВГД – при глаукоме. глазные капли при глаукоме открытоугольной – Дорзоламид (Трусопт) – 2%-5мл

Осмотические диуретики – вводятся внутривенно струйно, медленно, в концентрированных растворах в больших количествах. Извлекает избыточную жидкость из тканей (дегидратация) – увеличивает ОЦК и ток плазмы крови в сосудах почек. Угнетается реабсорбция воды, выводятся ионы калия, натрия, хлора и магния.

Показания:

· Отек мозга

· Отек гортани, токсический отек легких при отравлении бензином, керасином

· Нельзя при СН

· Острый приступ глаукомы

· Форсированный диурез

· У больных с ожогами, при оке, сепсисе, перитоните – улучшает почечный кровоток

Калийсберегающие:

Спиронолактон – антагонист альдостерона (первичный синдром Кона и вторичном – ХСН, ГБ, нефротический синдром, цирроз печени). Через 2-5 суток до недели.

Гипотензивное действие – повышение выведения натрия из стенки сосудов.

Побочные эффекты:

~ Сонливость, головная боль

~ У мужчин – гинекомастия

~ У женщин – нарушение менструального цикла

~ Тромбоцитопения

Триамтерен – блок пассивного транспорта ионов натрия через апикальную мембрану эпителия дистальных канальцев почек. Секреция калия снижается, через 20 минут – до 12-18 часов. Чаще назначают в комбинации с тиазидами, дли коррегирования кипокалиемии.

Гормональные препараты

«гормоны как секрет эндокринных желез» - в 1905 году – Бэйлиз.

Гормоны – это БАВ, вырабатываемые железами внутренней секреции и специальными группами клеток в различных тканях и в малых количествах вызывающие значительный физиологический эффект.

Принципы гормональной регуляции:

Регуляция водно-солевого и углеводного обмена:

· Минералокортикоиды

· Кальцитонин

· Паратгормоно

à зависят от изменения водно-электролитного состава

· Инсулин

· Глюкагон

à от уровня глюкозы в крови

Классификация гормонов по химической структуре:

1. Пептидные – гипоталамус, гипофиз, парафолликулярных клеток щитовидной железы (кальцитонин), паращитовидных желез, поджелудочной железы.

2. Производные аминокислот – фолликулов щитовидной железы (йодсодержащие)

3. Стероидные – кортикостероид и половые гормоны

В качестве ЛС применяют:

1. Препараты естественных гормонов

2. Синтетические аналоги естественных гормонов

3. Антагонисты гормонов (антигормоны) – блокаторы специфических рецепторов гормонов

Виды гормонотерапии:

1. Заместительная – введение физиологических доз гормонов при гипопродукции

2. Стимуляция функции периферических желез

3. Угнетение функции периферических желез

4. Патогенетическая терапия (внегармональная)

Типовые механизмы действия гормонов (на уровне клетки по Боумэну и Рэнди):

1) Мембрано-локальный (косвенный, быстрый) – характерен для пептидов – рецепторы для пептидных гормонов расположены на поверхности мембраны, вторичными посредниками могут – цАМФ, кальций, ДАГ.

2) Цитозольный (прямой, медленный) – характерен для стероидов – внутри клетки.

 

Лекция №24

Гормональные препараты

(продолжение)

Гормоны гипоталамуса:

· Либерины – стимулируют выработку тропных гормонов гипофиза передней доли (рилизинг-гормоны);

· Статины – угнетают выработку этих гормонов;

¾ Соматостатитн (Стиламин) – в/в нестоек + секретируется органами ЖКТ (тетрадекапептид) – вырабатываются Д-клетки - выполняет функцию паракринной ингибиторной секреции.

Уменьшает выработку соматотропин, пролактин, инсулин, глюкагон, серотонин. Дополнительно снижает содержание соляной кислоты в желудке, кроме того: пепсин, ферменты ПЖ, уменьшение кровотока в чревных артериях (остановка кровотечения из ВРВП – варикозно расширенные вены пищевода).

¾ Октреотид (Сандостатин) – отличается более длительным действием, более стабильный – п/к, в/в, синтетический октапептид.

Применение: акромегалия п/к, опухоли гастро-энтеропатической системы (симптоматическое лечение), профилактика осложнений после операций на ПЖ, острый панкреатит, остановка кровотечений из ВРВП в/в.

Гормоны поджелудочной железы

Островки Лангерганса:

1. А-клетки: инсулин – гипогликемия.

2. В-клетки: глюкагон – гипергликемия.

Инсулин – полипептид, 2 цепи, 51 АК остаток.

Механизм действия инсулина: взаимодействует с рецепторами клеточных мембарн, связанныех с тирозин-киназой (ТК) à образуется инсулин-рецепторный комплекс в КМ (ИНС) à инсулин взаимодействует с αсубЕД рецепторов, и при этом происходит фосфорилирование βсубЕД à активируется ТК.

Изменяется активность ферментов в клетках, освобождение активаторов тр-та Глю à облегчение проникновения АК (аминокислоты) ТГ (триглицеридов) через КМ à поглощение глюкозы, АК, ТГ клетками ОМ (органов мишени) à изменение их метаболической функции.

Влияние инсулина на обмен веществ:

§ Стимулирует транспорт глюкозы через клеточную мембрану (усвоение клетками тканей)

§ Стимулирует гексокиназы

§ Стимулирует гликогенсинтетазу

§ Утилизируется глюкоза в цикле Кребса и пентозном цикле

§ Угнетает глюконеогенез, гликогенолиз

§ Стимулирует синтез белков и жиров

Происхождение препаратов инсулина:

~ Рекомбинантные инсулин (ИНС) человека (метод генной инженерии) – НМ

~ Из ПЖ (поджелудочная железа) свиньи (Суинсулин) – С

От степени очистки – МП (монопиговые, монокомпонентные) или МК (МС)

Инсулин вводится только парентерально – шприцы, шприц-ручка с картриджем (пенфилл).

Классификация

1) Короткого действия 30мин (начало действия) – 2-4ч. (через какое время пик действия, обязательно должен приходится на прием пищи) – 6-8ч (общая длительность действия) – п/к, в/м, в/в.

o Актрапид НМ

o Хумулин Регуляр

o Хоморап

o Хумалог (ч\з15- до 4 ч)

· Актрапид МС (свиной)

· Илетин II Регуляр (свиной)

2) Средней длительности (+ протамин, Zn) – 2ч – 6-12ч – 20-24ч – п\к.

o Протафан НМ Хумулин НПХ

o Изофан Инсулин НМ

o Монотрад НМ

o Хумулин Л

· Протафан МС

· Монотрад МС

3) Длительного действия – 4ч – 8-18ч – 28ч – п\к.

o Ультратард НМ

o Беспиковый инсулин длительного действия (24ч) – Инсулин гларгин (Лантус) – снимает риск ночной гипогликемии

Показания к применению:

Ø СД I типа (ИЗСД – инсулин зависимый сахарный диабет);

Ø Гипотрофия, анорексия, фурункулез, длительные ИЗ (инфекционные заболевания), плохозаживающие раны;

Ø В составе поляризующей смеси (К, Сl, глюкоза, инсулин);

Ø Иногда, лечение психических больных;

Принципы инсулинотерапии:

~ Первично – в стационаре индивидуально! (выбор, доза – гликемия, глкозурия). 1 единица утилизирует 4-5 г сахара, полединицы на кг;

~ Подбор дозы при коме и прекоматозном состоянии – только короткого действия!

~ Максимальная гипогликемия = прием пищи;

~ Диета!

~ Комбинация КД (короткого действия) + ДД (базальная и стимулированная секреция);

4) Бифазные препараты (2 в 1, КД + ДД):

o Микстард 30 НМ

Побочные эффекты:

1. Липодимтрофия на месте инъекции, по этому места меняются;

2. Аллергические реакции;

3. Передозировка – гипогликемия;

Синтетические пероральные противодиабетические средства:

Используются при СД II типа (ИнеЗСД).

a) Снижается секрецию инсулина и уменьшается активность β-клеток.

b) Резистентность тканей к инсулину. Снижение количества рецепторов или их чувствительности к инсулину.

Классификация:

1) Производные сульфонилмочевины:

1. Букарбан Хлорпропамид. Используются они редко, в больших дозах, короткодействующие.

2. Глибенкламид (Манинил), Глипизид (Минидиаб), Гликвидон (Глюренорм), Гликлазид (Диабетон) + ААГ

3. Глимепирид (Амарил) – пролонгированность действия.

Механизм действия: стимулируют секреию эндогенного инсулина, при этом снижается К_атфβ –клеток à деполяризация à открытие кальциевых каналов à повышение кальция в клетке à дегрануляция с повышение секреции инсулина.

Побочные эффекты: гипогликемия, лейкопения и агранулоцитоз, нарушение функции печени, ЩЖ, диспепсия, нарушение вкусовых ощущений, аллергия.

2) Бигуаниды – Метморфин (Глиформин), он же Сиофор 500. Стимулируется захват глюкозы периферическими тканями (ПТ) и угнетает глконеогенез (ГНГ) в печени и всасывание глюкозы в кишечнике. Снижается аппетит, активируется липолиз, и угнетается липогенез.

Побочные эффекты: металлический привкус во рту, диспепсия, нарушение всасывания витаминов (В12).

Глибомет = Глибенкламид + метморфин.

3) Ингибиторы α-глюкозидаз:

o Акарбоза (Глюкобай) – внутрь, 2 р\сут.

Уменьшается всасывание углеводов в кишечнике.

Побочные эффекты: метеоризм, диарея.

4) Прандиальные регуляторы гликемии – глимиды:

o Натеглинид (Старликс) – производное АК ФА

o Рпеаглинид (Новонорм) – производное бензойной кислоты

Блокируют КАТФ-зависимые βклетки. Действуют быстро и коротко.

5) Инсулиновые сенситизаторы (тиазолидиндионы):

o Пиоглитазон (Актос)

o Росиглитазон (Авандия)

Используются при непереносимости обычной терапии.

Повышают чувствительность тканей к инсулину. Угнетают ГНГ в печени. Применяют 1 раз в сутки.

6) Инкретины (инкреция – поступление продукта, вырабатываемого эндокринными железами, непосредственно в кровяное русло):

Гормоны, повышающие секрецию инсулина в ответ на прием пищи, и вырабатываются в кишечнике (до 70% постпрандиальной секреции инсулина у здоровых людей).

Значительно снижает у больных СД II и с нарушением толерантности к глюкозе (НТГ).

o Глкозозависимый инсулинотропный полипептид (GIP; ГИП)

o Глюкагон-подобный пептид (GLP-1; ГПП-1)

Эффекты ГПП-1:

~ Стимуляция глюкагон-зависимой секреции INS (эффект инкретина) – действие зависит от концентрации глюкозы а ПК, и прекращается при ее снижении менее 3.0 ммоль/л – не может вызвать развитие выраженной гипогликемии

~ Уитопротекторный – увеличение массы β-клеток, стимуляция неогенеза.

~ Блокируется апоптоз β-клеток

~ Митотическое действие на β-клетки – увеличение дифференцировки новых β-клеток из клеток – предшественников эпителия панкреатического протока.

~ Угнетает секрецию глюкагона.

~ Блокируется опорожнение желудка – чувство насыщения – анорексигенное действие

Инактивация ГПП-1:

· Дипептидилпептидаза 4 (ДПП-4)

· Короткий период полужизни – 60-90 сек

Агонисты ГПП-1:

o Лираглутид (Виктоза) – аналог человеческого ГПП-1 с периодом полураспада около 13 часов. 1 раз в сутки п\к (+ снижение массы тела, снижение АД)

o Эксенатид

o Ингибитор ДПП-4 – Ситаглиптин (Янувия) – предотвращает гидролиз инкретинов à активируют плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. 1 таб 1 раз в сутки.

Лекция №25

Гормональные препараты

(продоожение)

Минералокортикоиды:

· Альдостерон – обратное всасывание ионов натрия (реабсорбция) и секреция калия.

Избыток à отеки, повышение АД, гипокалиемия.

Недостаток à болезнь Аддисона – обезвоживание.

Дезоксикортикостерона ацетат – ДОКСА. Показания: болезнь Аддисона, миастения. Вводится сублингвально, в/м.

Флудрокортизон (внутрь) – Кортинеф. И минералокортикоидная (МК) активность и глкюкортикоидная (ГК). Противовоспалительная + противоаллергическая активность.

Глюкокортикоиды.

1) Естественные – Гидрокортизон, Кортизон.

2) Синтетические:

a) Системного действия – Преднизолон, Дексаметазон, Триамцинолон (Полькортолон, Кеналог).

b) Для ингаляционного применения:

§ Беклометазон (Бекотид, Беконазе)

§ Будесонид (Пульмикорт)

§ Флутиказон пропионат (Фликсоназе, Фликсотид)

Побочные эффекты при ингаляционном применении:

~ Кандидоз слизистой рта

Лечение: 1-2% раствор соды, 1% раствор клотримазола, йодинол, мази (5% левориноавя, 4% нистатиновая, 0.5% декаминовая).

~ Охриплость голоса

c) Для местного применения:

§ Бетаметазон (Целестодерм В)

§ Флуметазон пивалат (Локакортен, Лоринден)

§ Флуоцинолона ацетонид (Синафлан, Флуцинар)

§ Триамцинолон (Фторокорт)

Отличия синтетических от естественных:

~ Меньше связывается с белками плазмы крови - ПК (альбумины;

~ Медленнее актвируются;

~ В меньшей степени выражена минералокортикоидная активность;

~ В большей степени противовоспалительная активность;

Гидрокортизон < Преднизолон < Триамцинолон < Дексаметазон

Влияние на обмен веществ:

· Повышает уровень глюкозы в крови (стимулируется глюконеогенез из аминокислот и снижается захват ГЛЮ тканями);

· Перераспределение жира (накапливается на лице, шее, спине, животе, и уменьшается на конечностях);

· Снижение синтеза белков (утилизация аминокислот на глюконеогнез, уменьшается синтез кальций связывающего белка, соматомединов);

Эффекты глюкокортикоидов:

1. Противовоспалительный:

® Ингибирование фосфолипазы А₂

® Расщепление арахидоновой кислоты

® Уменьшение ПГ Е₂ I₂ ЛТ ФАТ (фактор активации тромбоцитов)

2. Противоаллергический:

® Уменьшается выработка антител, препятствует дегрануляции тучных клеток (снижение гистамина, ЛТ);

3. Иммунодепрессивный:

® Уменьшение активности Т и В лимфоцитов, макрофагов, гамма интерферона, цитокинов (интерлейкин 1, 2, 4);

4. Противошоковый:

® Увеличение СС, АД;

® Повышение чувствительности к КА (катехоламины);

Побочные эффекты при системном применении:

Ø Стероидный диабет

Ø Остеопороз

Ø Нарушение роста у детей

Ø Язвы ЖКТ

Ø Снижение сопротивляемости к инфекционным заболеваниям (ИЗ)

Ø Минералокортикоидная активность (отеки, повышение АД, гипокалиемия)

Ø Перераспределение жира (лунообразное лицо, «горб бизона»)

Ø Синдром Иценко-Кушинга

Ø Расстройства ВНД (эйфория, паранойя, депрессии)

Ø Повышение аппетита, рост ВГД и ВЧД

Ø Повышение свертываемости крови

Ø Атрофия надпочечников

Ø Синдром отмены – острая НН (надпочечниковая недостаточность)

Показания:

1. Болезнь Аддисона (заместительная терапия);

2. Шок, экстренные отравления, укусы змей, насекомых, сепсис тяжелый, токсическая пневмония, выраженная гипоксия – ургентные показания, от 3 до 5 дней;

3. Передозировка витамина D;

4. Можно использовать при синдроме дыхательных расстройств у новорожденных – способствует выработке сурфактанта;

Способствует увеличению выработки ферментов печени, которые учавствуют в выработке эндогенных и инактивации экзогенных веществ – антитоксический эффект.

5. Бронхиальная астма, аллергический ринит, экзема, ревматизм, ревматоидный артрит, СКВ, склеродермия, гломерулонефрит, септический язвенный колит – тяжелые аллергические воспалительные заболевания;

Антимикробные средства (АМ)

Условное деление АМ:

· Антисептики – уничтожающие возбудителя на поверхности тела;

· Дезинфицирующие – уничтожающие возбудителя в окружающей среде;

· Химиотерапевтические – способствуют уничтожение в организме человека (есть определенный спектр действия, низкая токсичность);

Химиотерапевтические средства. Синтетические:

§ Сульфаниламидные средства

§ Нитрофураны

§ 8-оксихинолины

§ Нитроимидазолы

§ Фторхинолоны

Антибиотики

Специфические свойства химиотерапевтических средств:

o Мишень действия не в тканях человека, а в клетках микроорганизма;

o Активность не является постоянной, формируется лекарственная устойчивость (резистентность);

Общие принципы химиотерапии (повышение аффективности, уменьшение резистентности):

1. Строгое обоснование показаний.

2. Назначение в соответствии:

ü С возрастом. Аминогликозиды, тетрациклин, левомицетин – противопоказаны в детском возрасте.

ü Состоянием больного (переносимость, сопутствующая патология).

ü Чувствительностью возбудителей (бактериологически и клинически).

Выбор по клинической картине:

A. Рожистое воспаление, ангина, скарлатина – стрептококки;

B. Абсцесс мягких тканей, гнойный мастит, карбункулы, фурункулы – стафилококки;

C. Пиелонефрит – кишечная палочка и другие Гр- м/о;

D. Пневмония – пневмококк, гемофильная палочка, микоплазмы;

E. В стационаре – золотистый, стафилококк, клебсиеллы, синегнойная палочка;

Если неизвестен возбудитель – антибиотики широкого спектра действия.

3. Раннее начало.

4. Оптимальная доза (иногда удар