Пенициллины

I. Природные (биосинтетические):

· Короткого действия – 4-6ч. – Бензилпенициллин Na и K соли. Вводят парентерально – в/м. Если речь о внутривенном введении, то вводить только натриевую соль можно, калиевую нельзя, т.к выраженное раздражающее действие, и можно вызвать даже энцефалопатию.

Феноксиметил-пенициллин (Оспен)- per os. Действует на стрептококки, при не тяжелом течении, слабый препарат.

· Пролонгированного – в/м:

Бензилпенициллин новокаиновая соль – 12ч.

Бициллин – I (1 раз в неделю).

Бициллин – V (1ч БП-нов + 4ч.Биц I – 1 раз в месяц).

Показания: профилактика ревматизма, лица часто болеющие ангинами, рецидивирующая рожа, при сифилисе подострый период (вводится препарат короткого действия, для создания максимальной концентрации).

Спектр действия:

§ Гр+ кокки: стрептококки (особенно БГСА), энтерококки. *Диклофенак – золотой стандарт противовоспалительной терапии.

§ Гр+ палочки: листерии, возб.сибирской явзы, дифтерии; спирохеты – бледная трепонема, лептоспиры, боррелии.

§ Анаэробы клостридии, актиномицеты.

§ Гр- кокки: менингококки, гонококки (устойчивость часто встречается!).

БСП (биосинтетические пенициллины) разрушаются β-лактмазами.

Β-лактамаза (пенициллиназа):

· Фермент, разрывающий β-лактамное кольцо, входящее в состав химической структуры пенициллинов – резистентность стафилококков.

*приобретенная резистентность пневмококков, гонококков, бактероидов.

Механизм действия.

В структуре клеточной стенки микроорганизма – пептидогликан (муреин, лат. Murus – стена). Пенициллин – структурное сходство с ацетилмурановой кислотой (фрагмент ПГ) à препятствие синтезу пептидогликана (блок транспептидаз – ПСБ – пенициллин связывающий белок) или нарушение связей между цепями ПГ (пептидогликан).

Ø При назначении адекватной дозы полностью не будет синтезироваться ПГ, клетка лишена клеточной стенки – протопласт, набухает, нарушается осмотическое давление, лопается – бактерицидный эффект.

Если неадекватная доза, о из клеток образуется сферобласт, формируются резистентный штаммы, и бактерицидного эффекта не будет.

Нужна полная доза и полный курс!

Действие на стадии образования межпептидных связей à активность в отношении молодой вегетативной флоры. Max эффект на стадии размножении м/о, т.е лечение нужно начинать в начале заболевания.

Пенициллины.

1. Низкая токсичность.

2. Высокая аллергенность (перекрестная со всеми пенициллинами).

3. Синергизм с АМ (аминогликозиды)(не смешивать в одном шприце), с макролидами при пневмонии, хлорамфениколом при менингите.

4. Низкая стоимость.

Побочные эффекты:

1. Аллергические реакции вплоть до анафилактического шока (до 10% летальности).

2. Нейротоксичность – судороги, чаще у детей, при применении в высоких дозах и при ПН (почечная недостаточность).

II. Полусинтетические.

a) Антистафилококковые: Оксациллин, Клоксациллин, Флуклоксациллин (учстойчивы к действию пенициллиназы).

b) С расширенным спектром активности – аминопенициллины: Ампициллин (применяют только парентерально, перорально нет смысла, потому что низкая БД) и Амоксициллин (выше БД, поэтому широко per os, и активность в отношении H.Pylori! – применяют в антихеликобактерной терапии).

С расширенным спектром действия:

§ Дополнительно Гр- бактерии: кишечная палочка, индолотрицательные виды протея, сальмонеллы, шигеллы, гемофильная палочка, энтерококки, листерии.

§ Разрушаются стафилококковой пенициллиназой, не решают проблему госпитальной инфекции! Не активны против Гр- возбудителей нозокомиальных инфекций: синегнойная палочка, клебсиеллы.

c) Снтисинегнойные пенициллины:

~ Карбоксипенициллины: Карбенициллин, тикарциллин, Карфециллин.

~ Уреидопенициллин: Азлоциллин, Пиперациллин.

Высокая активность Гр-неспорообразующие анаэробы (бактероиды), менее – Гр+ кокки.

Разрушаются стафилококковой пенциллиназой.

Основное показание – синегнойная инфекция.

d) Ингибиторы β-лактамаз:

o Клавулановая кислота

o Сульбактам

o Тазобактам

В комбинации с антибиотиками! Результат комбинации с клавулановой кислотой – расширении спектра.

e) Ингибиторозащищенные антибиотики – защищены от разрушения фермантами:

o Амоксиклав – Амоксициллин\ Аугментит, Клавуланат – внутрь и в/в.

o Уназин, Сулациллин – Ампициллин\сульбактам (внутрь и парентерально(!)).

o Тиментин – Тикарциллин\клавуланат (+синегнойная палочка – тяжелые внебольничные и нозокомиальные инфекции МВП, кожи и мягких тканей) – только в\в.

o Тазоцин – Пиперациллин\тазобактам – в\в, хароктеристики как у тиметина. Монотерапия с сепсисом – достаточный спектр действия для хорошего эффекта.

Комбинированные пенициллины: Ампиокс = Ампициллин + Оксациллин – устаревший, внутрь не эффективен, можно выписать только если нужно выписать препарат состоящий из 2 полусинтетических пенициллинов.

Цефалоспорины – все широкого спектра действия, но в зависимости от поколения есть особенности спектра.

Отличия от пенициллина:

· Устойчивы к действию β-лактамаз.

Широкий спектр действия.

· Перекрестная аллергия (в 5-10%) с пенициллином.

· Разрушаются БЛРС (бета-лактамазы расширенного спектра), устойчивы только карбопенемы.

· Не действуют на энтерококки, листерии, MRSA (метициллин резистентные штаммы стафилококка ауреус, устойчив ко многим а\б, возбудитель «госпитальной инфекции»).

Классификация цефалоспоринов по поколениям (per os, п\э):

1. Поколение:

o Цефалексин (кефлекс)

o Цефадроксил

o Цефалотин (Кефлин)

o Цефазолин (Кефзол)

2. Поколение:

o Цефуроксим аксетил (Зиннат)

o Цефаклор

o Цефуроксим (Зинацеф)

o Цефамандол

3. Поколение:

o Цефиксим (Цефспан)

o Цефтибутен

o Цефотаксим (Клафоран) – проникает в ЦНС (акс – в названии)

o Цефтазидим (Фортум)

o Цефоперазон (Цефотиб)

o Цефтриаксон (Роцефин) – проникает в ЦНС

4. Поколение:

o Цефпиром (Кейтен)

o Цефепим (Максипим)

Цефтобипрол (Зефтера):

· Анти MRSA

· Цефатоксим последнего поколения

«Защищенный» цефалоспорин:

· Сульперазон = Цефоперазон + Сульбактам – в\в

Особенности препаратов 1 поколения:

ü Преимущественно в спектре Гр+ кокки (пневмококки, зеленящий и гемолитический стрептококк, золотистый стафилококк).

ü Лечение инфекций МВП абсцессов мягких тканей, периоперационная а\б профилактика.

Особенности препаратов 2 поколения:

ü Высокая активность к Гр- м\о (микроорганизм) – гемофильная, кишечная палочки, протей, клебсиеллы.

ü Лучше проникают в большинство тканей.

Особенности препаратов 3 поколения:

ü Гр- м\о, включая нозокомиальные полирезистентные штаммы, синегнойная палочка (Цефтазидим, Цефоперазон).

ü Менее – к Гр+.

ü Проникают ГЭБ (Цефотаксим, Цефтриаксон) – при менингитах, внутрибольничных инфекциях, болезнь Лайма (боррелиоз) – Цефтриаксон.

ü Можно комбинировать с макролидами.

Особенности препаратов 4 поколения:

ü ГР+ и Гр- кокки и палочки, включая синегнойную палочку.

ü При тяжелых персистирующих внутрибольничных инфекциях.

Побочные эффекты цефалоспоринов:

v Аллергические реакции. Не так опасны, как пенициллин.

v Болезненность и инфильтраты – в\м, в\в – флебиты.

v Per os – диспепсия, дисбактериоз и суперинфекция (кандидоз) – это для всех широкого спектра.

v Нефротоксичноть (Цефалотин).

v Гипопротромбинемия (Цефоперазон), обратимая нейтропения (Цефалексин), лейкопения, тромбоцитопения (Цефаклор)

v Дисульфирамоподобный (кетурамоподобный) эффект (Цефоперазон, Цефамандол) – нельзя при непереносимости этилового спирта.

Карбапенемы – только парентерально.

1. Поколение:

o Имипенем

o Тиенам (имепенем + циластатин 1:1 – ингибитор дегидропептидазы 1) – используется больше, выше эффективность.

2. Поколение:

o Меропенем, в\в 3 р.сут.

o Эртапенем (Инвац), в\м 1р\сут.

Особенности карбапенемов:

· Резервные, высокоактивные, спектр действия – ультраширокий.

· Первичная (природная) резистентность: хламидии, микоплазмы, коринебактерии, микобактерии, MRSA и грибы.

· Устойчивость к БЛРС – бета лактамаза расширенного спектра (в т.ч клебсиеллы).

· Не разрушаются β-лактамазами, но индуцируют их выработку к другим БЛА (бета-лактамные антибиотики) – не комбинируют с пенициллинами, цефалоспоринами, монобактамами.

· Не назначают БЛА после применения карбапенемов.

Применение карбапенемов:

§ Тяжелые нозокомиальные инфекции, вызванные полирезистентными м\о, менингит (Меропенем), сепсис (монотерапия взамен комбинации АГ+ЦС II+ Метронидазол).

§ У больных с агранулоцитозом, иммунодефицитом.

Меропенем:

~ Выше активность к Гр- м\о

(+ постантибиотический эффект)

~ Нет просудорожной активности

~ Можно при менингите

Эртапенем:

~ Не влияет на синегнойную палочку

Побочные эффекты:

· Аллергия, боль в месте инъекции, суперинфекция, нефротоксичность (Имипенем), энцефалопатия, судороги (Тиенам).

· Высокая стоимость.

Лекция №28

Антибиотики (продолжение)

Монобактамы:

· Азтреонам в\м и в\в.

Спектр – узкий Гр- - кишечная палочка, сальмонеллы, шигеллы, клебсиеллы, протей, гемофильная и синегойная палочка, менингококк, гонококк.

Разрушается БЛРС (бета-лактамазы расширенного спектра).

Нет перекрестной аллергии с пенициллинами и цефалоспоринами.

Через ГЭБ проникает плохо.

Побочные эффекты: местные, диспепсия, тромбоцитопения.

Показания: сепсис, перитонит, нозокомиальные пневмонии, пиелонефрит, цистит, инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.

Высокая стоимость.

Гликопептидные антибиотики:

· Ванкомицин в\в (капельно) 2-3 раза в сутки.

Гр+ кокки, клостридии, актиномицеты; главное клиническое значение – активность в отношении MRSA и энтерококков.

· Тейкопланин в\в, в\м 1раз в сутки.

Побочные эффекты:

§ Гиперемия груди, шеи – синдром «красной шеи», «красного человека» - высвобождение гистамина из тучных клеток.

§ Флебит

§ Гипотензия, тошнота.

§ Ото-, нефротоксичность.

§ Нейтропения.

Показания:

§ Тяжелые системные инфекции (м\о, устойчивые к ПНЦ (пенициллины), ЦС (цефалоспорины), АГ (аминогликозиды)).

§ Периоперационная а\б профилактика.

§ Псевдомембранозный колит – внутрь (Ванкомицин) не всасывается.

Оксазолидиноны:

· Линезолид (Зивокс)

Спектр: Гр+ м\о (MRSA), ванкомицин-резистентные штаммы энтеро- и стафилококков.

Проникает ГЭБ.

Внутрь, в\в 2 раза в сутки.

Побочные эффекты: тромбоцитопения, аллергия, диспепсия, бессонница.

*Циклические липопетиды:

· Даптомицин (Кубицин) – антиMRSA.

Механизм действия:

1. Циклический липопетид, состоящий из 13 АК (аминокислотных) остатков, имеющий гидрофильное ядро и гидрофобный хвост.

2. Гидрофобный хвост посредством Сф-зависимого механизмв необратимо + с КМ Гр(+) м\о.

3. Формируется канал, прифодящий к быстрой деполяризации КМ из-за выхода К и других ионов, содержащихся в цитоплазме.

4. Грубое нарушение процессов синтеза макромолекул – гибель м\о.

5. В отличие от БЛА, бактерицидное действие не связано с разрушением клеток.

Макролиды:

В основе структуры – макроциклическое лактонное кольцо, связанное с сахарами.

1) Природные:

o Эритромицин (14-членный)

o Олеандомицин 14чл.

o Спирамицин (Ровамицин) 16чл.

o Джозамицин 16чл.

o Мидекамицин (Макропен) 16чл.

2) Полусинтетические:

o Рокситромицин (Рулид) 14чл.

o Кларитромицин (Клацид) 14чл.

o Азитромицин (Сумамед, Азалид) 15чл. – есть атом азота в структуре, поэтому свойства улучшенные.

Особенности макролидов:

¾ Хорошо проникают в легкие, бронхи, миндалины, аденоиды, среднее ухо, мышечную ткань.

¾ Плохо проникают через плаценту и в ЦНС, интенсивно выводятся молочными железами.

¾ Для 1 поколения (Эритромицин) – высокоактивен в отношении Гр+ кокков (стрептококки, стафилококки).

¾ Подавляют внутриклеточную инфекцию – накапливаются в фагоцитирующих клетках (полиморфноядерных лейкоцитах, легочных макрофагах) – завершение фагоцитоза.

¾ Захват макролидов макрофагами – их транспорт в очаги инфекции.

¾ Активность в отношении: легионеллы, хламидии, микоплазмы, бруцеллы.

Эритромицин: действует коротко – 6ч. Устойчивость развивается быстро.

~ В присутствии пищи биодоступность снижается – принимать натощак.

~ Частично разрушается в кислой среде желудка – капсулы и драже со специальным покрытием.

~ Ингибирует микросомальные ферменты печени. *Самый значимый индуктор микросомальных ферментов печени – фенобарбитал.

Олеандомицин:

~ Устаревший, менее активен, больше раздражающий эффект.

Комбинированный СС тетрациклином – Олететрин.

«Новые» макролиды:

~ Пища не влияет на абсорбцию препаратов, выше устойчивость в кислой среде желудка.

~ Выше активность, лучше проникают в ткани.

~ Пролонгированное действие.

Клацид:

~ В 2-4 раза активнее (стафилококки и стрептококки).

~ Широкий спектр действия – включен в стандарты лечения внебольничных пневмоний.

~ Для эрадикации Hp (Helicobacter pylori), при ЯБЖ.

~ Для профилактики и лечение атипичных микобактериозов при СПИДе.

Сумамед (Азитромицин):

~ Более выраженная активность в отношении Гр-, и менее по сравнению с эритромицином.

~ Высокоактивен при ЗППП (гонококки, трихомонады, хламидии, спирохеты) – 1 грамм однократно!

~ Эрадикация Hp при ЯБЖ – в стандарты не включен.

~ Боррелиоз (болезнь Лайма).

Побочные эффекты для всех макролидов:

¾ Диспепсические расстройства.

¾ Аллергические реакции.

¾ Флебит в\в.

¾ Холестатическая желтуха.

Тетрациклины – 4 конденсированных кольца.

¾ Токсичные, плохопереносимые, плохо – ГЭБ.

¾ Нет абсолютных показаний, детям до 8 (16) лет только по жизненным показаниям!!!

¾ Очень широкий спектр активности, но высокий уровень вторичной резистентности бактерий.

Классификация:

1) Естественные (биосинтетические):

o Тетрациклин, Окситетрациклин – 4-6 часов.

2) Полусинтетические:

o Метациклин (Рондомицин) 12ч.

o Доксициклин (Вибрамицин) 24ч.

o Миноциклин – нет в России.

Применение тетрациклинов:

~ Тетрациклин - Холера, чума, туляремия, бруцеллез, сибирская язва, риккетсиозы, хламидиоз, сифилис, для эрадикации Hp при ЯБЖ.

~ Доксициклин – ИДП (инфекции дыхательных путей), ЛОР, хламидийная инфекция, профилактика боррелиоза.

~ Пища и антациды снижают биодоступность, особенно молочная пища (Ca – образуются невсасывающиеся комплексы).

Механизм действия тетрациклинов:

a) Нарушают синтез белка микробной клетки.

b) Образуют хелатные связи с катионами клетки Mg, Ca, Fe, Al, выключая их из ферментной системы. Эти катионы необходимы на функционирование макроорганизма.

Побочные эффекты тетрациклинов:

¾ Нарушение развития костей и зубов, прорезывание после 2 лет, «синдром тетрациклиновых зубов».

¾ Повреждение быстроделящихся клеток (эрозии, язвы, стоматит, глоссит, дерматит, нарушение сперматогенеза, кроветворения).

¾ Фотосенсибилизация.

¾ Гепатотоксичность.

¾ Дисбактериоз, суперинфекция – кандидоз (+ с нистатином).

¾ Катаболическое действие (гипотрофия, снижение резистентности к инфекции).

¾ Тератогенны.

¾ Просроченный применять нельзя!!!

Последнее поколение ТЦ (тетрациклинов) – Глицилциклины:

· Тигециклин (Тигасил) в\в

· Спектр: Гр+ (MRSA), Гр-, анаэробы.

· Менее токсичен – тошнота, рвота, диарея.

· Показания: интраабдоминальные ИЗ (инфекционные заболевания) внебольничные + нозокомиальные, осложненные ИКМТ.

Аминогликозиды:

Циклический спирт, аминоциклитол + аминосахара.

Классификация по поколениям:

1. Стрептомицин, канамицин, неомицин (вн., местно).

2. Гентамицин.

3. Амикацин, Тобрамицин, Сизомицин.

Спектр действия АГ – широкий:

Особенности по поколениям

¾ Стрептомицин – микобактерии туберкулеза, возбудители ООИ: чума, туляремия, бруцеллез, некоторые штаммы протея.

¾ Канамицин – устарел! – микобактерии туберкулеза.

¾ Гентамицин – синегнойная палочка.

¾ Амикацин – выше активность в отношении Гр- м\о (синегнойная палочка), tbc.

¾ Тобрамицин – выше антисинегнойная активность; Гр- м\о.

Побочные эффекты:

¾ Ототоксичность – детям противопоказаны.

¾ Нефротоксичность.

¾ Курареподобное действие – противопоказаны при миастении, может привести к остановке дыхания.

¾ Нарушение всасывания многих веществ.

Особенности АГ:

~ Плохо всасываются, плохо проникают через ГЭБ.

~ Пневмококки устойчивы к АГ!

~ Применение – гнойно-септические заболевания (инфекции МВП, ЖВП, сепсис, перитонит, эндометрит).

~ Хорошо проникют через плаценты и с молоком матери.

Левомицетин - вн., местно:

· Левомицетина сукцинат – в\в.

· Левомицетина стеарат (Эулевомицетин) – эфиры левомицетина – лишен горького вкуса.

Проникает ГЭБ (при менингите).

Сальмонеллез (брюшной тиф), риккетсиозы (сыпной тиф).

Синтамицин – свечи, мази. Левомиколь – мазь. Глазные капли левомицетина.

Побочные эффекты левомицетина:

¾ Угнетение кроветворения.

¾ Гепатотоксичность.

¾ Диспепсические расстройства.

¾ У детей при лечении менингита – развитие серого коллапса – отравление неметаболизированным левомицетином. За несколько часов нарушается сердечнососудистая деятельность, падает давление, оттенок кожи – серый. Лечение: отмена препараты, переливание ЗПК (заменное переливание крови).

 

Лекция №29

Антибиотики (продолжение)