РАЗДЕЛ 2. ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ
В разделе описаны понятия, цели и задачи эпидемиологии как науки. Представлены основные методы эпидемиологических исследований, основные статистические показатели, факторы риска.
Вопросы для изучения: Цель: освоить основные методы эпидемиологических исследований; освоить методики расчета и анализа показателей здоровья населения, оценка риска; уметь применить методы эпидемиологических исследований для изучения здоровья населения.
2.1. Эпидемиология как наука: сфера применения, задачи Термин «эпидемиология» происходит от греческих слов эре, что означает на или над, demos - народ и logos - наука. Итак, эпидемиология - это наука о том, что распространено среди народа, и что с народом происходит.
В современном постиндустриальном информационном обществе происходит быстрое изменение условий жизни, эволюционная адаптация человека к которым не может иметь аналогичных темпов. Чрезвычайно важно создать каналы для получения достоверной информации о закономерности и особенности формирования здоровья населения, о возможном неблагоприятном (или благоприятном) влиянии факторов, которые уже существуют или тех, которые вновь возникают, их приоритетности, разработать результативные методы профилактики, диагностики и лечения современной патологии. Объективная информация о возникновении, распространения заболеваний, факторы риска среди населения, полученная по данным эпидемиологических исследований, позволяет руководителю любого уровня управления здравоохранением оценивать здоровье населения; определять приоритеты как насчет общественного здоровья, так и относительно его охраны; принимать обоснованные решения, обеспечивающие улучшение здоровья населения, которое обслуживается.
Эпидемиологическая информация используется и при принятии людьми индивидуальных решений относительно своего здоровья (например, решения бросить курить, подняться на этаж не лифтом, а ступеньками, использование контрацептивов, преимущества в характере питания и т.п.). Широкое использование эпидемиологических методов в изучении здоровья населения связано с формированием среди населения патологии нового типа. В большинстве экономически развитых стран на смену эпидемиям инфекционных болезней пришли «эпидемии» сердечно-сосудистых, злокачественных и психических заболеваний, неспецифических заболеваний легких и других неинфекционных болезней. Эти заболевания не только распространены среди населения, но и занимают ведущие места в общей структуре смертности населения и инвалидности. Во второй половине XX в. результаты эпидемиологических исследований хронических болезней стали основой для изменений в стиле жизни и культуре населения, что проявилось, например, в снижении заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний посредством внедрения программ здорового образа жизни, контроля за артериальным давлением, уровнем холестерина и др.
2.2. Характеристика эпидемиологических методов исследований
Рис. 4. Типы эпидемиологических исследований по характеру вмешательств, задачами, которые решаются и организацией исследований В зависимости от цели эпидемиологические исследования разделяются на поисковые, которые выдвигают гипотезу и на те, что проверяют гипотезу.
Рис. 5. Классификация эпидемиологических методов по параметрам времени
Рис.6. Классификация продольных эпидемиологических исследований по времени сбора данных и формированию отбора.
Исследования с применением описательных эпидемиологических методов в основном проводятся как поперечные, а аналитические и экспериментальные - как продольные. Продольные эпидемиологические исследования делятся на проспективные и ретроспективные(рис. 6). Основными методами описательной эпидемиологии являются описание отдельных случаев и описание серии случаев.
Описание отдельных случаев - это способ медицинского исследования, который заключается в подробном описании данных, полученных путем наблюдения одного или нескольких случаев заболеваний (не более 10 больных) и позволяет привлечь внимание медиков к новым или малоизвестных болезням, их проявлениям или сочетаниям болезней. Длительное, динамическое (лонгитудинальные) или постоянное наблюдение за определенным контингентом называют продольным исследованием. Оно позволяет устанавливать связь между действием факторов риска и возникновением заболеваний, даже в тех случаях, когда эти события разделены значительным промежутком времени. Различают короткие лонгитудинальные исследования продолжительностью до трех лет и полные долгосрочные исследования от рождения до зрелости. Обычно аналитические исследования начинаются с ретроспективного исследования.
Ретроспективное исследование чаще проводится как исследования «случай-контроль». При проведении такого вида исследования формируются две группы. Сначала осуществляется отбор группы пациентов с исследуемым заболеванием (первая группа) и подобной по другим признакам группы лиц без этого заболевания (вторая группа). Затем ретроспективно (по архивным данным или воспоминаниям, суждениям; данным, полученным в ходе интервью или анкетирования участников исследования) оценивается частота воздействия возможного фактора риска в обеих группах. Выявление в группе больных большей доли лиц, подвергнутых (экспонируемых) исследуемом фактору, чем в контрольной группе, означает, что между развитием заболевания и действием этого фактора существует определенная связь. Продольные проспективные исследования, в основном, проводятся как когортные исследования. Когортные исследования - лучшая замена настоящего эксперимента в ситуации, когда эксперимент невозможен.
При проведении исследования в когорту включаются лица, не имеющие изучаемого заболевания, но оно может проявиться в дальнейшем (например, в исследовании факторов риска развития рака эндометрия все включенные в когорту женщины не должны иметь заболеваний матки). Группа лиц, которая включена в когорту, может быть разделена на две (экспонированы, т.е. те, которые подпадают под влияние фактора риска, и неэкспонированы) или несколько категорий (например, нет влияния, незначительное влияние, значительное влияние). Затем эту когорту наблюдают в течение определенного времени, чтобы установить, у кого из ее участников возникает исследуемый результат. В период наблюдения за когортой регулярно измеряются все факторы, которые, как считается, могут повлиять на появление или развитие заболевания, и регистрируются все новые случаи заболеваний. Когортные исследования и исследования «случай-контроль» при кажущемся сходстве существенно отличаются друг от друга. Сравнительная характеристика когортного исследования и исследования «случай-контроль» представлена в табл. 1.
Таблица 1. Сравнительная характеристика когортного исследования и исследования «случай – контроль»
Экспериментальные эпидемиологические исследования делятся на: Схема неконтролируемого исследования (его еще называют исследованием «до» и «после») заключается в том, что отбирается группа больных, которая подвергается вмешательству, и через определенный промежуток времени оценивается результат. Такой вид исследования считается слабо научно-обоснованным.
2.3 Скрининг - источник информации о состоянии здоровья населения в эпидемиологических исследованиях.
Цель скрининга - выявление и охват врачебным контролем каждого случая, требующего наблюдения. Эти исследования позволяют получить данные о факторах риска, частоту возникновения различных заболеваний у населения, описать их естественное развитие, а также способствуют лучшему пониманию патогенеза заболеваний. Важнейшей практической задачей скрининга является выявление заболеваний в максимально ранней стадии.
Таблица 3.Примеры скрининговых исследований
Скрининг проводится с помощью скрининговых тестов — диагностических тестов, предназначенных для масового обследования людей, которые не считают себя больными, для выявления лиц с признаками заболевания или факторами риска. К скрининговым тестам не относят нестандартизированные вопросы при сборе анамнеза (например, курит ли пациент), а также тесты, что используют для углубленной диагностики заболеваний. Примеры скрининговых исследований приведено в таблице 3.
В процедурном отношении массовое обследование состоит в распределении обследуемых с помощью скрининговых тестов на две группы. Одну будут составлять вероятно больные, а другую — те, у кого с большей вероятностью болезнь исключена (рис. 7).
Рисунок 7.Процедура массового обследования
Идеальных скрининговых тестов нет, потому для снижения числа диагностических ошибок комитет экспертов ВОЗ по санитарной статистике в XI докладе (Женева, 1968) предложил ряд требований к диагностическим тестам, которые могут быть применены для скрининга. Точность и воспроизводимость характеризуют эффективность скринингового теста. Скрининговый тест не считается эффективным, если ему недостает точности. Точность скрининговых тестов измеряется в первую очередь по таким показателям, как чувствительность и специфичность (таблица 4).
Таблица 4. Сроки эффективности (показатели точности) скринингового теста
a - истинно позитивные; b-ошибочно позитивные; c-ошибочно негативные; d-истинно негативные
Чувствительностьопределяется как часть лиц с позитивным результатом теста в популяции с исследуемым заболевшими, то есть чувствительность — величина, которая является тем процентом больных, состояние которых было правильно определено при проведении теста как «позитивный». Если чувствительность скринингового теста составляет 70 %, это значит, что из 100 лиц, которые имеют патологию, на выявление которой направлен тест, у 30 лиц тест будет негативным (патология не диагностирована). Чувствительный тест редко пропускает пациентов, у которых имеется заболевание. Тест с плохой чувствительностью пропустит ряд таких случаев и даст большое количество ошибочно негативных результатов, то есть лица, которые потенциально имеют заболевание, по тесту будут определены как свободные от болезни. Для врача-практика чувствительный тест особенно информативен в том случае, когда он дает негативный результат.
Специфичностьопределяется как часть лиц с негативным результатом теста в популяции без исследуемого заболевания. Специфичность — величина, предопределенная тем процентом больных, состояние которых было правильно определено при проведении теста как «негативный». Например, если специфичность теста составляет 93 %, это обозначает, что в 7 из 100 здоровых пациентов тест даст позитивный результат (здоровых отнесут к больным). Специфичный тест, как правило, не относит здоровых к категории больных. Тест с плохой специфичностью будет показывать наличие заболевания у лиц, которые в действительности здоровые (ошибочно позитивные результаты).
Одним из основных требований, которые выдвигаются к скрининговым тестам, является воспроизводимость. Под воспроизводимостью понимается вероятность того, что при повторных измерениях определенного стойкого явления, сделанных разными людьми, на разных приборах, в разное время и в разных местах, будет получен одинаковый результат. Точный тест, но с плохой воспроизводимостью, например, за счет разброса в результатах, полученных разными лицами или в разных лабораториях (колебание между разными наблюдателями) или в одной и той же лаборатории (колебание в пределах одного наблюдателя), может дать результат, который будет очень далек от истинного значения, хотя усредненный результат приближается к истинному.
2.4. Факторы риска. Методика расчета рисков
Одной из главных|головных| задач эпидемиологического подхода является изучение причин заболеваний. Знания о причинах помогают определить подходы к|до| решению трех основных клинических задач: профилактики, диагностики и лечения. Иногда|подчас| трудно доказать|доказывать| наличие определенной причины заболевания|, поэтому|оттого| теперь|нынче| рядом с|наряду с| термином|термином| «причина заболевания|» часто употребляют термин|термин| «фактор риска», который иногда обозначает причину заболевания, а иногда определение| риску. Эти категории настолько сильно связаны|повязал| друг с другом и настолько интегрированы|интегрируемые|, что обычно в наличии| целая цепь причинно-следственных связей, когда причина может быть следствием(результатом) фактора риска и даже наоборот, когда причина может создать ситуацию риска для данного заболевания.
Несмотря на|несмотря на| то, что факторы риска часто не являются определяющими при возникновении заболеваний, в последние годы интерес к ним остаётся неизменно высоким. Это связано|повязал| с тем, что: • непосредственные причины многих хронических неинфекционных заболеваний до сих пор неизвестны (например, злокачественных новообразований, ишемической болезни сердца, эндокринных заболеваний и |да| др.); • большинство заболеваний являются полиэтиологичными|, поэтому|оттого| трудно установить значимость каждой из возможных непосредственных| причин; • существует возможность применения знаний о факторах риска на практике: для профилактики, прогнозирования возникновения, для выяснения особенностей передачи заболеваний и в диагностическом процессе. В отличие от непосредственных причин возникновения и развития заболеваний и их последствий (бактериологических, химических, физических, механических|механичных| и других неблагоприятных| действий), что прямо или опосредствованно предопределяют патологические| изменения|смену| в организме, факторы риска создают благоприятный фон для возникновения заболевания. Фактор риска может оказаться непрямым маркером заболевания, благодаря его связи с одним или несколькими| причинными факторами, то есть он может находиться| под воздействием причинного фактора. Для выяснения того, является ли фактор риска причиной или определителем (маркером) заболевания, необходимо провести| несколько различных|различных| типов исследований. Сила доказательств определяется типом исследования. Эксперимент был бы самым лучшим способом для выяснения, действительно ли потенциальный фактор увеличивает вероятность развития заболевания|. Однако изучить|изучить| действие большинства факторов риска на человеке при помощи|посредством| экспериментальных исследований невозможно, поэтому|оттого| обычно приходится|доказывается| использовать| более «щадящие|» методы исследования — эмпирические (описательные и аналитические).
Во время этих исследований изучается распространение факторов риска, время появления и частота заболеваний или их последствий среди участников исследования, а затем|а потом| при помощи| методов математической статистики устанавливаются| причинно-следственные связи. По результатам|по результатам| описываемых| исследований формируется гипотеза о причинах |заболеваний|, что потом|затем| проверяется в аналитических и по возможности в экспериментальных исследованиях. Широкое применение в аналитических эпидемиологических исследованиях, благодаря своей наглядности, нашли показатели риска, которые количественно отображают эффект действия фактора риска. Под риском обычно понимают вероятность какого-то неблагоприятного события или результата.
Хотя риск вводится как «индивидуальный» показатель, он не может измеряться непосредственно у каждого человека|, а определяется|проявляется| на основе наблюдения за популяцией|, подверженной неблагоприятному влиянию (экспонируемая группа). Количественно эффект влияния можно выразить через|из-за|: • показатели индивидуального риска: абсолютный риск (дополнительный, атрибутивный риск) и относительный | риск; • показатели популяционного| риска (таблица 5).
Применение|употребление| первых двух показателей позволяет из|с| разных|различных| сторон|стороны| охарактеризовать действие факторов риска. Относительный риск характеризует силу связи между влиянием и результатом, то есть биологический аспект. Большой|великий| относительный риск указывает на важную роль данного влияния в этиологии исследуемой патологии. Абсолютный риск дает возможность обнаружить|выявлять|, к|до| какому абсолютному повышению| заболеваемости (смертности, инвалидности) приводит| влияние фактора, который подчеркивает важность проблемы| с|с| позиций здоровья общества. Эти показатели риска| дополняют друг друга. Достаточно наглядным|предметным| и самым простым показателем, который характеризует степень риска возникновения заболевания, считается относительный риск (показатель относительного сравнения заболеваемости). Величина относительного риска| позволяет ответить на вопрос: «Во сколько раз выше заболеваемость среди лиц|личности|, которые|какие| были подвержены действию фактора риска по сравнению с лицами|личность|, на которых не было оказано | такое воздействие?» Отношение рисков, равное 1,0, свидетельствует о том, что риск заболевания одинаков как в группе экспонируемых, так и в группе неэкспонируемых лиц|личности| (возникновение| заболевания не связано|повязал| с данным фактором). Отношение рисков, большее|более| 1,0, дает основание говорить о повышенном риске возникновения заболевания| в экспонируемой группе; отношение риска менее|меньше| 1,0, свидетельствует о меньшем риске в экспонируемой группе (можно допустить|припускать|, что в этой группе действует какой-то защитный фактор). Одним из существенных недостатков показателя относительного| риска является то, что его значение изменяется в зависимости от того, к|до| какому периоду времени он отнесен. При увеличении длительности периода наблюдения риск для любого|какого-нибудь| заболевания приближается к|до| единице.
Для полной оценки того или иного опасного влияния на здоровье общества необходимо принимать во внимание также распространенность фактора риска. Менее опасный фактор риска (с низким относительным риском), но с высокой распространенностью в данной популяции, может спровоцировать большую заболеваемость, чем опасный фактор, который редко встречается. Возникает вопрос: «Какое влияние фактора риска на общую заболеваемость группы людей, а не отдельных индивидов?» Такого рода информация помогает определить, какие факторы риска действительно существенны, а какие не имеют особенного значения для здоровья населения данной территории, что помогает руководителям системы здравоохранения на научной основе определять приоритеты при распределении ресурсов. Представление о дополнительной заболеваемости в популяции, связанной с определенным фактором риска, дает показатель дополнительного популяционного риска. Кроме того, можно определить долю заболеваемости в популяции, обусловленную данным фактором риска, то есть дополнительную долю популяционного риска. Она рассчитывается путем деления дополнительного популяционного риска на общую заболеваемость в популяции.
Для оценки относительного риска в исследованиях типа «случай—контроль», используется специальный показатель, который называется отношением шансов. Дело в том, что методика организации и проведения ретроспективного эпидемиологического исследования типа «случай—контроль» отличается от методики организации и проведения когортного исследования. Группы наблюдения: основная (больных определенным заболеванием) и контрольная (лица без исследуемой патологии) формируются не естественным способом, а исследователем. Рассчитать показатели частоты заболевания, а на их основе показатели риска, как в когортных исследованиях невозможно. Однако, в исследованиях типа «случай—контроль» известны частоты влияния факторов риска в основной и контрольной группах. Сравнение этих частот дает показатель риску, который и по своей сути, и математически равнозначный относительному риску, и определяется как отношение шансов события в одной группе к шансам события в другой группе.
Шансы и вероятности содержат ту же информацию, но по-разному ее выражают. Если вероятность того, что событие состоится, обозначить р, то шансы этого события будут равняться р / (1-р). Например, если вероятность выздоровления составляет 0,3, то шансы выздороветь, равняются 0,3 / (1-0,3) = 0,43. Отношение шансов можно рассчитать на основе данных таблицы сравнения (таблица. 6).
Таблица 6. Таблица сравнения
Значение ОШ от 0 до 1 отвечает снижению риска. Отношение шансов, равное 1, характеризует отсутствие эффекта. Если частота влияния выше в основной группе, то ОШ будет больше 1, что указывает на повышенный риск. Следовательно, чем более сильная связь между фактором, который влияет, и заболеванием, тем выше ОШ и наоборот. Вклад всех известных факторов риска в формирование мировой картины заболеваемости составляет приблизительно 40 % от глобального груза смертей, а обоснование приблизительно 60 % глобального груза смертей невозможно (таблица. 7). Среди факторов риска наиболее значимой причиной названа недостаточность питания, на долю которой приходится около 11,7 % смертей. Было установлено, что кроме факторов риска необходимо обнаруживать и анализировать также условия возникновения и существования риска, которые могут быть напрямую связаны с социальными, экономическими и экологическими детерминантами здоровья. Одним из типичных условий проявления риска для здоровья населения, например, является бедность. Доля факторов риска в глобальной тяжести смертей.
Для Европейского региона и Украины установлено 10 наиболее значимых|значащих| факторов риска, которые|какие| определяют больше|более| половины потерянных лет здоровой жизни, измеренных в DALY| (больше|более| 60 % для Европы и больше|более| 80 % для Украины), среди которых|каких| наибольший вклад принадлежит: высокому| артериальному давлению, табакокурению|, злоупотреблению| алкоголем, высокому уровню холестерина в крови, избыточной| массе тела, недостаточному употреблению фруктов и овощей, недостаточной физической активности (таблица. 8). Експерты Европейского бюро ВООЗ считают эти факторы поведенческими и в большинстве предохранительными.
Таблица 8. Доля потерянных лет здоровой жизни (DALY), обусловленных влиянием основных факторов риска, в Европейском регионе и Украине в 2002 году.
2.5.Статистические показатели в эпидемиологических исследованиях
В эпидемиологических исследованиях для характеристики| здоровья популяции используется количественный подход. Для разных|различных| типов эпидемиологических исследований применяются разные|различные| показатели. В зависимости от задач эпидемиологических исследований используются два показатели| частоты: распространенность и частота новых случаев (заболеваемость), содержание и методика расчета которых|каких| существенно отличаются от аналогичных показателей в традиционной| отечественной медицинской статистике (таблица. 9). Чаще всего информацию о распространенности заболеваний среди населения получают при проведении одномоментного, поперечного эпидемиологического исследования (такое исследование называют еще исследованием распространенности).
Заболеваемость характеризует темп, скорость появления новых случаев заболеваний за год, или за период в несколько лет (в этом случае рассчитывается среднее для исследуемого периода число новых случаев). Под новыми случаями понимают возникновение или выявление заболевания у человека, который раньше им не болел. В связи с этим, к исследуемой популяции не включают лиц, которые уже имеют заболевания, которые являются предметом изучения. Исследуемую популяцию составляют все лица, у которых может возникнуть определенное заболевание. Уровень заболеваемости связан с вероятностью риска возникновения заболевания в популяции (в сущности, это мера риска). Если одна популяция имеет высший показатель заболеваемости в сравнении с другой, то в этой популяции более высокий и риск возникновения заболеваний.
Таблица 9. Сравнительная характеристика основных статистических показателей в эпидемиологических исследованиях и традиционной медицинской статистике
Показатели заболеваемости бывают два видов и рассчитываются| по данным, полученным при проведении проспективних|, когортных| исследований: а) кумулятивный (накопленный) коэффициент заболеваемости; б) коэффициент заболеваемости. Кумулятивный коэффициент заболеваемости — это та доля здоровых лиц, у которой развивается заболевание в течение периода исследования. Этот показатель также может рассматриваться, как средний риск заболеть для участника| когортных| исследований. Величина кумулятивной заболеваемости| напрямую связана|повязал| с длительностью периода наблюдения|: чем дольше длится|продолжается| наблюдение, тем выше коэффициент кумулятивной заболеваемости. Исходя из того|, что время возникновения заболевания для участников когортных| исследований будет разным|различным| (то есть в каждого свой риск развития заболевания в течение|на протяжении| исследования), а также учитывая то, что состав когорты может изменяться (новые участники исследования имеют меньший период наблюдения), используется также и другой подход к|до| оцениванию заболеваемости, который заключается в подсчете|вычислении| числа новых случаев болезни в постоянно изменяемой|меняет| группе, где время наблюдения и длительность риска будут неодинаковыми для разных|различных| участников. Сумма длительности риска измеряется в человеко-годах| и является суммой времени наблюдения| за каждым пациентом до возникновения исследуемого события (результата).
Пример расчета коэффициента заболеваемости В когорте мужчин возрастом 40-45 лет и численностью 3000 человек, которые наблюдаются на протяжении 10 лет, выявлено 29 случаев инфаркта миокарда. Время появления случаев инфаркта миокарда и продолжительность рисков в таблице:
Например, длительность риска лица, у которого возникло заболевание через 7 лет после начала наблюдения, составляет 7 лет; лица, у которого заболевание возникло через 1 год — риск 1 год. Подытоживая число лиц с разной длительностью риска, получают суммарную длительность риска. Показатель заболеваемости, полученной в таких исследованиях, называется коэффициентом заболеваемости. Оценить эффективность вмешательств можно качественно и количественно с использованием|употреблением| как и клинически значимых|значащих| результатов| (снижение или рост заболеваемости, смертности, инвалидности, потеря зрения и другие явления, которые существенно снижают качество жизни), так и непрямых критериев| (например, устранение желудочковой аритмии, уменьшение| уровня холестерина или снижения артериального давления, в кардиологических исследованиях, уменьшение размеров опухоли в исследованиях, направленных на лечение| рака и|да| др.).
Для оценивания и представления эффекта вмешательства чаще всего используются три основных количественных параметра: • относительное снижение частоты неблагоприятных результатов — снижение относительного риска; • абсолютное снижение частоты неблагоприятных результатов — снижение абсолютного риска; • число больных, которых|каких| необходимо лечить|лечащий| определенным методом в течение|на протяжении| определенного времени, чтобы достичь определенного благоприятного эффекта или избежать определенного неблагоприятного результата у одного больного. Методика расчета этих показателей приведена|наведенный| в таблице. 10. Работники здравоохранения|здравоохранительный| всего мира признают и широко применяют эпидемиологию для оценивания здоровья населения общества, а также для решения повседневных проблем здравоохранения|здравоохранительный|. Взаимодействуя с социальными науками, от демографии до|до| этнографии и антропологии, а также с клинической медициной и ее основными| направлениями, эпидемиология вносит свой вклад|вклад| в дело достижения всеохватывающего| понимания проблем здоровья| разных|различных| групп населения, в формирование политики и деятельности системы здравоохранения|здравоохранительный|, является частью теоретического| обоснования деятельности системы охраны здоровья|, особенно|в особенности| как способа анализа и мониторинга процессов|, что происходят. Таким образом, применение эпидемиологии и эпидемиологических методов позволяет получить достоверную и многогранную информацию о закономерностях и особенности| формирования современного типа патологии населения, определение путей профилактики и эффективных методов ранней диагностики и лечения.
Таблица 10. Методы оценивания эффекта вмешательства
Вопросы для контроля: 1. Дайте определение эпидемиологии, назовите основные цели и задачи, которые решает|разрешает| эпидемиология неинфекционных заболеваний. 2. Как и кто использует эпидемиологическую информацию о здоровье населения? 3. В чем отличие между эпидемиологическими 4. Назовите эпидемиологический метод, что позволяет определить причины заболевания с высоким уровнем| достоверности. 5. Какие эпидемиологические исследования называют експериментальними|? 6. Охарактеризуйте классическую схему контролируемых|контролированных| экспериментальных исследований.
.
Рекомендуемые страницы: |