ЦитокіниЦитокіни– регулятори та ефектори імунної системи. Цитокіни – це спільна назва групи білків (факторів неспецифічної імунної відповіді), які продукуються різними клітинами та здатні стимулювати або пригнічувати диференціацію, проліферацію та інші функції імунних клітин, регулюючи міжклітинну взаємодію. Цитокіни володіють наступними особливостями: · один і той же цитокін може продукуватися різними клітини; · одна клітина може продукувати більше одиного цитокіна; · один і той же цитокін може мати вплив на різні типи клітин; · різні цитокіни можуть індукувати однакову відповідь і функцію конкретного типу клітин
Цитокіни поділяються на: 1) інтерлейкіни, 2) інтерферони, 3) фактор некрозу пухлин (фактори цитолізу), 4) трансформуючі фактори росту, 5) хемокіни.
Інтерлейкіни (їх нараховують 34): ІL-1 (лімфоцитатакуючий) синтезується в основному моноцитами/макрофагами, активізує проліферацію сенсибілізованих антигеном Т- і В-лімфоцитів. ІL-1 - багатофункціональний прозапальний цитокін, який приймає участь у формуванні запалення, впливає на ЦНС (викликає сонливість, анорексію, гарячку), стимулює продукцію гострофазових білків; ІL-2 (фактор росту Т-лімфоцитів) - продукується Тh1, посилює проліферацію лімфоцитів; сприяє дозріванню Т-цитотоксичних лімфоцитів, проліферації і диференціації В-лімфоцитів, продукції антитіл; посилює функцію NК клітин, моноцитів, макрофагів; відіграє важливу роль у апоптозі; його рівень підвищується при автоімунних та алергічних хворобах; знижується – при онкопатології, імунодефіцитах (природжених і набутих), тяжких вірусних інфекціях, опіках, травмах, лікуванні цитостатиками і ГКС; ІL-3 (колонієстимулюючий) - стимулює проліферацію і диференціацію клітин-попередників гемопоезу; ІL-4 (фактор, який стимулює В-лімфоцити) - продукується Тh2, стимулює проліферацію активованих В-лімфоцитів, переключає синтез IgG1 на синтез IgЕ; антизапальний; ІL-5 (еозинофільний фактор) - продукується Тh2, моноцитами, макрофагами, ендотеліальними клітинами; переключає синтез IgG на IgЕ, синтез сироваткового IgA - на sIgA; стимулює антитілоутворення, антизапальний; ІL-6 (фактор диференціації В-лімфоцитів) - за своєю дієюподібний доІL-1; ІL-7 (головний В-клітинний лімфопоетин) - продукується стромальними клітинами кісткового мозку; ростковий фактор пре-В- і пре-Т-лімфоцитів, активізує зрілі Т-лімфоцити; ІL-8 (нейтрофільний фактор) - продукується моноцитами, Т-лімфоцитами; виконує роль індуктору гострої запальної реакції, стимулює адгезію і дегрануляцію нейтрофілів; ІL-9 (фактор росту Т-хелперів) - стимулює проліферацію Т-лімфоцитів, модулює синтез IgD i IgE; володіє аналогічною дією ІL-4; ІL-10 (супресивний фактор) - володіє регуляторною функцією; продукується Тh2 та Тh3, моноцитами; пригнічує синтез цитокінів, які продукують Тh1 (інтерферонів, TNF, ІL1, ІL3, ІL12, хемокінів); антизапальний; ІL-11 (тромбоцитарний фактор) - стимулює тромбоцитопоез та антитілоутворення; ІL12 – продукується моноцитами, макрофагами; підтримує баланс між Тh1 і Тh2; посилює проліферацію Тh1, пригнічує проліферацію Тh2; ІL-13 - продукується Тh2; дія його аналогічна ІL-4; стимулює продукцію колагену через систему фібробластів; ІL14 – фактор В-клітинної пам’яті; ІL-15 – сприяє проліферації та диференціації Т-, В-лімфоцитів, NК (активованих); ІL-16 – продукується Т-цитотоксичними лімфоцитами, хемоаттрактант, фактор росту Т-хелперів; ІL-17 – продукується Т-хелперами; посилює продукцію ІFN-γ, ІL-6, ІL-8, CSF; ІL-18 – продукується макрофагами, клітинами печінки; посилює продукцію ІFN-γ, активність NК. Існують цілі родини таких інтерлейкінів, як ІL-10, ІL-12, ІL-17. Ростові фактори (відомо до 40 видів росткових факторів): G-CSF (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор), M-CSF моноцитарний колонієстимулюючий фактор), GМ-CSF (гранулоцитарнио-моноцитарний колонієстимулюючий фактор), TGF-β (трансформуючий фактор ростуβ) - негативний регулятор імунної відповіді, сприяє регенерації ран, росту судин у регенерованій тканині, стимулює утворення sIgA; еритропоетин – стимулятореритропоезу. Цитотоксичні фактори - найбільш відомими є пухлинонекротизуючіфактори/туморнекротичні фактори(TNF-α – кахектин), існує родина цього цитокіну; потужний прозапальний цитокін, володіє цитостатичною, імуномодулюючою, противірусною, протипухлинною дією; TNF-β ( лімфотоксин) - сприяє апоптозу. Хемокіни – цитокіни спеціального призначення, сприяють міграції лімфоцитів та інших лейкоцитів з циркулюючої крові у вогнище патологічного процесу. Розрізняють 5 субкласів, 60 видів хемокінів. Молекули клітинної адгезії (адгезивні молекули – селектини, інтегрини, адресини, суперсімейство імуноглобулінів (ІСАМ 1, 2, 3) – експресовані на клітинах імунної системи та на поверхні епітеліальних і ендотеліальних клітин, сприяють їх кооперації завдяки адгезії імунокомпетентних клітин до стінки судини та їх проникненню у вогнище запалення. Перехід (хомінг) наївних Т-хелперів у лімфатичні вузли здійснюється через взаємодію L-селектинів Т-лімфоцитів з муцин-подібними адресинами судин (CD34), які експресовані на ендотеліальних клітинах. Хомінг клітин імунної системи в тканини проходить за участі інтегрину LFA-1 і членів суперсімейства імуноглобулінів (ІСАМ 1, 2, 3). Інтерферони (ІFN) - група цитокінів, які синтезуються та вивільнюються імунокомпетентними та іншими клітинами у відповідь на вірусну інфекцію. Види інтерферонів: альфа (α), бета (β), каппа (κ), омега (ω) та гамма (γ), які розділені на три типи. Перший тип (альфа, бета, каппа) синтезується, в першу чергу, стимульованими вірусами лейкоцитами. ІFN-α –лейкоцитарний інтерферон, продукується макрофагами, ІFN- κ –продукується кератиноцитами; ІFN-β – фібробластичний інтерферон, продукується фібробластами. ІFN -γ – імунний (тип 2), синтезується Т-лімфоцитами, які стимульовані антигенами, цитокінами або мітогенами; NК-клітинами, стимульованими цитокінами та в невеликих кількостях активованими макрофагами. ІFN- ω - відноситься до 3-го типу, виявлений у плаценті, мало вивчений, дослідники вважають, що він приймає участь у виношуванні плода під час вагітності. Людський організм синтезує більше як 20 видів ІFN-α (додатково види цього інтерферону позначаються арабськими цифрами, наприклад - ІFN-α 1) та по одному виду ІFN-β, κ, ω та γ. Натуральний ІFN-α є комплексом багатьох підтипів і може мати дещо відмінні властивості від “рекомбінантного” ІFN-α, який складається з ідентичних молекул одного підтипу. ІFN-α та ІFN-β синтезуються не тільки вірус-інфікованими клітинами. Синтез цих інтерферонів провокують: ендотоксини; певні синтетичні полімери (наприклад, кополімер пірану); полісахариди; полінуклеотиди; деякі бактерії та найпростіші; цитокіни (IL-1, IL-2 та TNF). Доведено, що головним джерелом ІFN-α в периферичній крові є дендритні клітини, які здатні продукувати його в 1000 разів більше, ніж інші лейкоцити. ІFN-γ синтезуються NК-клітинами та Т-лімфоцитами під впливом IL-2, IL-12, IL-15, IL-18 або IL-21. У залежності від стимулюючого фактору (антигени, мітогени чи віруси), Т-лімфоцити можуть продукувати інтерферони типу 2 чи типу 1. Для впливу на клітину інтерферони 1 типу використовують один і той же рецептор. Необхідно відзначити, що ІFN-β порівняно з ІFN-α володіє значно менш вираженими протипухлинними властивостями. Противірусна дія (IFN-α та IFN-β) Інтерферони не мають безпосередньої противірусної дії, вони синтезуються вірус-інфікованими клітинами, впливаючи на інші клітини, індукуючи в них активацію противірусних факторів та “стану противірусної готовності”. Цей механізм є багатофакторним, він опосередкований ферментами та генами. 1) опосередкований ферментами: РНКаза – руйнує вірусну РНК; аденозинова дезаміназа - приводить до деградації двониткової РНК; протеїнкініза R - цей фермент активний у присутності двониткової РНК, діє тільки на певні віруси, гальмує трансляцію та синтез вірусних білків; 2) опосередкований генами: IFN-α та IFN-β індукують експресію гену Мх, який потужно гальмує реплікацію вірусів грипу та інших РНК-вірусів.
Основні функції інтерферонів: · противірусна дія; · протипухлинна дія; · імуномодулююча дія; · посилюють активність цитотоксичних клітин (NК-клітин, К-клітин, Т- цитотоксичних лімфоцитів), здатних до знищення власних заражених вірусами клітин,; · посилюють цитотоксичну та фагоцитарну активність макрофагів, посилюють фагоцитоз, переводять незавершений фагоцитоз у завершений – особливо це стосується ІFN-γ; · посилюють експресію молекул головного комплексу гістосумісності; · посилюють експресію деяких поверхневих молекул та рецепторів (CD80, FcR); · посилюють експресію цитокінів (ІL-1, ІL-6, TNF, IP10, MIG); · посилюють диференціацію В-лімфоцитів у плазматичні клітини, стимулюючи імунофагоцитоз та антитілозалежну цитотоксичність. ІFN-γ щодо впливу на імунну систему, виявився більш активним, ніж ніж ІFN-α та ІFN-β; він є найсильнішим активатором експресії молекул HLA ІІ класу; посилює антигенпрезентацію Т-лімфоцитам. Всі інтерферони, особливо ІFN-γ, посилюють синтез антигенів, присутніх на пухлинних клітинах, чим полегшують їх розпізнавання факторами імунної системи. Такі пухлинні клітини стають більш чутливими до захисних імунологічних механізмів. Стимульовані ІFN-γ макрофаги, набувають цитотоксичних властивостей, наприклад, проти пухлинних клітин; незавершений фагоцитоз трансформується в завершений, відбувається стимуляція синтезу реактивних сполук кисню та цитокінів. ІFN-γ у 1000 разів сильніше активує макрофаги, ніж ІFN-α та ІFN-β. Інтерферони гальмують також проліферацію та диференціацію багатьох клітин. Найбільш вираженими антипроліферативними властивостями володіє ІFN-γ. Щодо гальмування проліферації існує синергічний вплив всіх типів інтерферонів, а також їх комплексний антипроліферативний вплив разом з туморнекротичним фактором. Відомо, що інтерферони гальмують експресію протоонкогенів (Myc, Fos, Ras), зв΄ язаних з ростом пухлинних клітин, можливо активують фермент, який розщеплює триптофан. У зв’язку антипроліферативною діяльністю інтерферонів, їх можна віднести до інгібіторів кровотворення, а деякі дослідники вважають, що ІFN-γ приймають активну участь у патогенезі апластичної анемії. Окрім цього, ІFN-γ можуть змінювати диференціацію мієлоїдних клітин в напрямку моноцитопоезу. Таким чином, до прозапальних цитокінів відносяться - ІL-1, ІL-2, ІL-6, TNF-α, ІFN-γ; до антизапальних – ІL-4, ІL-5, ІL-9, ІL-10, ІL-13; цитокіни, які сприяють деструкції клітин – ІL-2, ІL-15, TNF-α, ІFN-γ; цитокіни, які посилюють синтез антитіл - ІL-4, ІL-5, ІL-9, ІL-10, ІL-13; цитокіни, рівень яких підвищується при алергічних хворобах - ІL-4, ІL-5, ІL-9, ІL-13; цитокіни, рівень яких підвищується при автоімунних хворобах - ІL-1, ІL-2, ІL-6, TNF-α, ІFN-γ.
Шаперони - білки-тілоохоронці, білки теплового шоку (HSP - heat shock protein), присутні в клітинах абсолютно всіх організмів, утворюються в екстремальних ситуаціях (стрес, підвищення температури, кисневе голодування, дефіцит води, поживних речовин тощо). В умовах стресу клітинам вигідно продукувати якомога більшу кількість шаперонів. Відомі наступні шаперони/білки теплового шоку: HSP40, HSP60, HSP70, HSP90, HSP100 і т.д., кожен з яких виконує свою певну роль. Шаперони володіють наступними властивостями. 1) Допомагають клітинам підтримувати в робочому стані всі свої механізми, запобігають смерті клітини й організму в цілому. 2) Контролюють якість клітинних білків (транспортують до іншого шаперону новосинтезований поліпептид або денатуровану білкову молекулу - HSP40; допомагають новосинтезованим амінокислотним ланцюгам приймати правильну просторову конфігурацію, завдяки якій вони можуть виконувати свою функцію, попереджають денатурацію білків при високих температурах - HSP60 і HSP70; демонтують ушкоджені білкові молекули - HSP70; сприяють розгортанню білкової молекули для проведення її «ремонту» - HSP100; сприяють формуванню з білкових молекул якоїсь певної структури, наприклад, рецептору - HSP90), оберігають білки від впливу негативних факторів; руйнують аномальні комплекси між білками, підтримують корисні зв’язки між білками та іншими їх партнерами. 3) Приймають участь у роботі імунної системи, захищаючи організм від патогенів. Члени родини шаперонів - HSP60, HSP70, HSP90 - виконують роль транспортних засобів для патогена, переносячи його від уражених клітин (ракових клітин, вірусінфікованих клітин, клітин, які заражені збудником туберкульозу чи іншими мікроорганізмами) до антигенпрезентуючих клітин. Коли антигенпрезентуюча клітина зустрічається з комплексом HSP/патоген, вона його захоплює, використовуючи для цього рецептор CD91, а згодом у комплексі з молекулами HLA І класу представляє Т-лімфоцитам, які проліферують та руйнують дефектну клітину. У зв’язку з цим, доведено, що HSP, які виділені з організму хворого на рак, здатні викликати імунну відповідь на ракові клітини, а HSP здорової людини - не здатні до цієї функції. Таким чином, шаперони беруть на себе функцію інформаторів про аномалію, яка сформувалася в організмі або про патоген, який потрапив у організм. 4) Шаперони посилають сигнал тривоги всім захисним факторам організму; сприяють формуванню запальної реакції - активують антигенпрезентуючі клітини через свою появу на поверхні клітини, де в нормі вони відсутні. 5) Шаперон HSP90 сприяє видовій мінливості, прискорює еволюцію. Доведено, що пригнічення активності HSP90 сприяє демаскуванню більшості прихованих мутацій, ефект яких раніше не проявлявся завдяки шаперонам. Живі системи володіють потужним потенціалом щодо мінливості, яка не проявляється через роботу цих білків. Так, доведено, що завдяки HSP90 різні види грибів набувають нових ознак, а саме резистентності до лікарських засобів. На основі цього, зроблений висновок, що видоспецифічні інгібітори HSP90 можна використовувати як антибіотики нового покоління або можна зробити ракові клітини більш чутливими до стресових чинників, в т.ч. до хіміотерапії. 6) У дуже високих дозах шаперони виявляють імуносупресивні властивості, у зв’язку з чим, вони можуть бути ефективними при діабеті І типу (автоімунного ґенезу) й енцефаліті. На сьогодні проводяться випробування кількох лікарських препаратів на основі шаперонів. Одні з них відносяться до інгібіторів цих білків (речовини, що пригнічують дію HSP, допомагаючи вижити раковим чи інфікованим клітинам), інші - до активаторів (під впливом теплових чи хімічних чинників підвищується синтез HSP). Доведена ефективність застосування HSP-вакцинації в хворих на рак, геніальний герпес, туберкульоз. У основі HSP-вакцинації лежить застосування очищеного комплексу HSP/пептид (у ролі пептида виступають антигени ракових пухлин, інфекційні збудники).
Формування повноцінної імунної відповіді можливе тільки при синергічній взаємодії між факторами природженого та набутого імунітету. Особливу роль у цій взаємодії виконують Toll-like рецептори (TLR).
|
