Імунна відповідь у децидуальній оболонці

Трофобласт має безпосередній контакт з імунною системою матері. Ворсинчатий трофобласт омивається кров΄ ю матки, а безворсинчатий трофобласт вростає в децидуум між судинами. На клітинах трофобласту відсутні класичні молекули HLA І і ІІ класів (за винятком HLA-C) та присутні некласичні молекули HLA І класу - HLA–G та HLA-E. Цікавим є те, що антигени HLA-C належать до нейменш імуногенних молекул HLA системи і навіть не визначаються при підборі донор-реципієнт при трансплантації.

Молекули HLA-C є єдиними поліморфними молекулами системи HLA на клітинах трофобласту. Вони також є найважливішими лігандами рецепторів KIR, які поділяються на активуючі рецептори (KIR2DS) та гальмуючі рецептори (KIR2DL). KIR рецепторів впливають на процеси кілінгу NK-клітин. Гени, які кодують KIR - поліморфні і проявляються у двох гаплотипах: А та В. У гаплотипі В знаходиться більше активуючих рецепторів. У процесі вагітності матковий фенотип KIR може бути АА, АВ чи ВВ. Аналогічно молекули HLA-C також містяться в двох головних групах: HLA-C1 та HLA-C2. Молекули HLA-C2 сильніше активують рецептори, які гальмують кілінг. Помічено, що стани, які передують еклампсії, частіше розвиваються в жінок, які мають фенотип АА молекул KIR, особливо тоді, коли плід має молекули HLA-C2. Виявилося, що патологія вагітності частіше розвивається тоді, коли активність uNK клітин (маткові NK клітини) сильніше гальмується, що здається парадоксальним. Іншими словами, ці спостереження доводять, що активація, а не гальмування активності uNK клітин є необхідним фактором для правильного перебігу вагітності.

Клітини синцитіотрофобласту синтезують також розчинні молекули MICA та MICB. Ці молекули можуть зв΄ язуватися з активуючими рецепторами NKG2D NK-клітин, блокуючи тим самим їх цитотоксичність. Досить швидко після імплантації до децидууму починає мігрувати особлива популяція NK-клітин, яка отримала назву маткові (uterine) клітини NК – uNK. Цей процес регулюється прогестероном та IL-15, який синтезується слизовою матки. Дуже важливу роль при цьому відіграють хемокіни, наприклад, CXC12 (SDF-1), CCL3 (MIP-1α), які синтезуються клітинами трофобласту. У децидуумі NК-клітини знаходяться у великій кількості в перший триместр вагітності, після чого поступово зникають. На момент пологів в плаценті вони практично не виявляються. Ці спостереження переконливо вказують на те, що роль uNK клітин тісно пов΄ язана з початком вагітності, особливо з початком правильного формування судин плаценти, яке триває до 20 тижня вагітності.

У першому триместрі вагітності число uNK клітини становить біля 70% всіх лейкоцитів децидууму. Ці клітини експресують на своїй поверхні димери CD94/NKG2A, які зв΄ язуються з HLA-E антигенами та гальмуючі KIR2DL4-рецептори, які зв΄ язуються з HLA-G антигенами. Такі uNK клітини активуються, в результаті чого синтезуються відповідні цитокіни і фактори росту, які приймають участь в ангіогенезі - фактор росту епітелію типу С (VEGF-C), фактор росту плаценти - PLGF (placenta growth factor), ангіопоетин-2, LIF та хемокіни - CXCL8 (IL-8), CXCL10 (IP-10), CCL5 (RANTES).

На основі цих даних можна зробити висновок, що активація uNK-клітин пов΄ язана не з індукцією цитотоксичності, а із збудженням процесів, які ведуть до росту та міграції клітин ендотелію, збільшення припливу крові до плаценти.

В останні роки здобула визнання “імунотрофічна гіпотеза”, згідно якої

розпізнавання антигенів плода і плаценти імунною системою матки (особливо Т-лімфоцитами) приводить до місцевого вивільнення цитокінів, таких як IL-3 та GM-CSF, які служать промоторами росту тканин плоду і плаценти.

Клітини uNK, окрім факторів росту і факторів, які посилюють ангіогенез, синтезують також цитокіни, які відповідають за розвиток імунної відповіді за Th1 типом. До цих цитокінів належать INF-γ, TNF-ɑ та GM-CSF. Для правильного перебігу вагітності незаміниним є INF-γ, який індукує в клітинах трофобласту, макрофагах та дендритних клітинах синтез 2, 3–діоксигеназу індоламіну (IDO). Це неочікуване спостереження, тому, що в результаті багатьох досліджень було показано, що під час вагітності відбувається перебудова імунної відповіді з Th1 типу на Th2 тип. За допомогою такої своєрідної імунологічної девіації можна пояснити деякі порушення, зв΄ язані з репродуктивною системою, наприклад, звичні викидні чи ускладнені пологи. Саме такі репродуктивні порушення повинні були би стати наслідком зміни рівноваги Th1/Th2. Так, миші, позбавлені генів для IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13 (ключових цитокінів для розвитку імунної відповіді за Th2 типом), виявилися плідними на тлі відсутніх порушень перебігу вагітності. На основі цих досліджень стало очевидним, що для функціонування імунної системи вагітної більш важливими є місцеві зміни, ніж системні. На практиці нам простіше виявити показники системного імунітету, досліджуючи кров вагітної жінки, а не місцеві імунологічні показники матки. Це і приводить до неправильного трактування результатів дослідження, а відтак - призначення неадекватного лікування.

Варто вказати, що будь-які діагностичні тести, скеровані на оцінку активності та фенотипу NK клітин у крові жінок із первинним непліддям, не дають жодної інформації стосовно uNK. Це значить, що лікування препаратами, які гальмують активність NK клітин (в тому числі стероїдами чи імуноглобулінами), більшою мірою показано жінкам із ризиком невиношуванням плоду. Таке лікування необхідно починати тільки після кількісної оцінки фенотипу лімфоцитів у децидуальній рідині.