Антиоваріальний імунітет

Показано, що злиття сперматозоїда з яйцеклітиною - це приклад найважливішого міжклітинного контакту. Ініціює запліднення зіткнення сперматозоїда з прозорою зоною яйцеклітини - zona pellucida (ZP). ZP складається з невеликої кількості глікопротеїнів, які опосередковують взаємозв΄ язок із сперматозоїдом, попереджають поліспермію та сприяють розвитку ембріона після імплантації. Виділяють три глікопротеїни: ZP1, ZP2

та ZP3, або ZPВ, ZPА та ZPС. Дослідження жінок з непліддям показали збільшення більш, ніж у два рази варіацій послідовностей ZP1та ZP3 генів.

Антигени блискучої оболонки яйцеклітини (zona pellucida) викликають найбільшу зацікавленість через те, що zona pellucida – одна із найважливіших структур, яка забезпечує нормальний перебіг процесів запліднення та раннього ембріонального розвитку. Антигенна мозаїка zona pellucida яйцеклітини є складною, містить перехреснореагуючі та, вірогідно, видоспецифічні антигени. Антитіла проти антигенів zona pellucida (антизональні антитіла) відносяться до групи етіологічних факторів імунозалежного непліддя в жінок. Дослідженнями показано, що в жінок з імунозалежним непліддям одночасно ніколи не виявляються антитіла проти zona pellucida та антиспермальні антитіла. Ймовірно, що ці два типи антитіл приймають участь у формуванні конфлікту чоловік-жінка в різних випадках та за різних умов. Визначення антитіл проти прозорої зони яйцеклітини є неможливим з етичних міркувань через необхідність використання людських ооцитів як діагностичного матеріалу. Прозора зона володіє сильним електростатичним зарядом, пориста і може зв΄ язувати навіть ті комплекси антиген-антитіло, які не містять антитіл проти антигенів прозорої зони. У 2, 5–5, 6% неплідних жінок виявлені антитіла проти антигенів прозорої зони. Присутність цих антитіл при заплідненні може гальмувати зв΄ язок сперматозоїда та яйцеклітини. Цитотоксичний ефект проти функціональних яйникових пухирців здійснюють Т-лімфоцити, які інфільтрують тканину яйників.

Яйник може стати мішеню автоімунної атаки при різних патологічних процесах, в тому числі при органоспецифічних та системних автоімунних хворобах. Клінічно найчастіше це проявляється передчасним згасанням яйників. Внаслідок антиоваріальної автоімунної відповіді можуть розвинутися такі хвороби, як синдром полікістозних яйників та ендометріоз.

У першому науковому повідомленні про синдром передчасного згасання функції яйників (premature ovarian failure – POF) був показаний зв΄ язок цієї патології з автоімунними хворобами наднирників. Окрім цього, в таких хворих були виявлені антитіла до різних типів стероїд-продукуючих клітин наднирників, яєчок, плаценти та яйників. Ці антитіла отримали загальну назву - антитіла до стероїдних клітин SCA. На сьогоднішній день завдяки впровадженню новітніх лабораторних технологій вдалося довести, що при синдромі передчасного згасання ячників, автоантитіла фіксуються в різних гістологічних компартментах яйника і спрямовані проти різних його тканинних елементів та ферментів – наприклад, проти 21-гідроксилази та 3β -гідроксистероїддегідрогенази (асоційовані з HLA-DQB1). У жінок при автоімунних хворобах яйника були підтверджені комплексні дефекти регуляції імунної системи. Так, у жінок із синдромом передчасного згасання яйників була виявлена підвищена кількість CD4⁺-лімфоцитів, CD19⁺/CD5⁺-лімфоцитів (В2 лімфоцити, відповідальні за автоімунітет), збільшення співвідношення CD4⁺/CD8⁺. У 35-50% хворих жінок виявлені активовані Т-лімфоцити, на яких у значній кількості були експресовані молекул HLA II класу, особливо HLA-DR.

Передчасне згасання яйників – це первинний прояв недостатності яйників, який проявляється в жінок, молодших 40 років. Цей синдром вважається незворотнім, хоча зустрічалися випадки спонтанної ремісії і навіть вігітності пацієнток. У таких хворих знайдені гетерогенні антитіла, скеровані проти різних структур тканини яйника, що викликає передчасне гальмування функції гонади. На розвиток синдрому передчасного згасання яйників впливають генетичні, ферментативні, інфекційні, ятрогенні фактори (наприклад, хіміо- та радіотерапія). До однієї з патогенетичних причин розвитку синдрому належить посилений апоптоз пірамідальних пухирців, що впливає на зменшення їх числа та виснаження пулу цих клітин. Як пухирцева, так і непухирцева форма синдрому передчасного згасання яйників може мати автоімунний генез. Синдром часто співіснує з такими автоімунними хворобами як автоімунний тиреоїдит, хвороба Грейвса, інсулінозалежний діабет, множинний склероз, ревматоїдний артрит. У пацієнток із синдромом передчасного згасання яйників також знайдені автоантитіла проти антигенів ендокринних залоз (щитоподібнана залоза, наднирники, підшлункова залоза), антитіла, які перехресно реагують з рецептором для гонадотропінів, а найважливіше – антитіла проти тканинних елементів яйника.

Синдром полікістозних яйників (polycystic ovarian syndrome – PCOS), клінічно проявляється припиненням менструацій, відсутністю овуляції та формуванням гірсутизму. При обстеженні таких жінок у 50% хворих виявлені антитіла, скеровані проти зернистих клітин та/або інших елементів яйника, Т-лімфоцитарною інфільтрацією тканини яйника. Доведений корелятивний зв΄ язок між рівнем цих антитіл та появою кіст в яйнику. Вважається, що продукція автоантитіл пов΄ язана із запальною реакцією, при якій відбувається надмірна продукція цитокінів та висока експресія відповідних антигенів HLA II класу. Дослідження протягом останніх років показали, що антияйникові або антиоваріальні антитіла (АОА) не мають великого значення в патогенезі синдрому полікістозних яйників, проте підтвердили наявність органонеспецифічних гетерогенних антитіл. На сьогоднішній день цей синдром вважають генетично детермінованим. Це було підтверджено тим, що були виявлені CYP 17A ген, який кодує P450c 17α -фермент; CYP 11A ген, який кодує метаболізм ферменту P450; ген інсуліну та різні варіанти VNTR-послідовностей. Окрім цього, розвиток цього синдрому пов΄ язують із зростанням рівня імунологічних факторів, характерних для хронічного запального процесу (інгібітору активатора плазміногену PAI-1, С-реактивного білоку, ендотеліну-1, експресії молекул клітинної адгезії sICAM-1, sVCAM-1, sE-selectin).

У хворих на ендометріоз клітинні імунні фактори разом з цитокінами впливають на фертильність і можуть привести до стерильності. У таких жінок рівень IL-6 та число CD8⁺CD11b^--лімфоцитів в перитонеальній рідині значно підвищені, що вказує на важливу роль специфічної імунної відповіді при цій хворобі.