Ондогенді вирустар (ретровирустардың маңызы және гепатит В және С, ауыз қуысының канцерогенезі).
Вирустардың қатерлі ісіктер (рак-обыр) қоздыру қабылеттілігін алғашқы рет америкалық вирусолог П. Раус (1911,1946 ж.ж.) дәлелдеген. Ресей вирусологы Л.А. Зильбер канцерогенездің (қатерлі ісік пайда болудың) вирустық теориясын ұсынды. Бұл теория бойынша вирустардың геномы провирус түрінде жасушаның хромосомалы аппаратына тіркеліп, оны трансформациялайды да қатерлі ісіктер дамуына себепкер болады. Мұндай вирустарды онкогенді (грек: оnkоs-көлемді масса) вирустар деп атайды.(17.5.- кесте). Онкогенді вирустардың негізгі қасиеті-табиғи иелерінде, зертханалық жануарларда қатерлі ісіктер дамуын қоздыру және жасуша дақылдарында трансформациялық үрдіс туғызу қабылеттілігі. Қазіргі кезде онкогенді вирустардың 200-ден астам түрлері анықталған. Олардың көбісін ДНҚ- геномды вирустар құрайды, ал РНҚ-геномды вирустардың арасынан мүндай қасиет ретровирустарға тән екені анықталды. Адамдарда қатерлі ісіктер дамуын қоздыратын вирустар
Трансформациялық процеске ұшыраған жасушалардың клонында шексіз трансформациялануды күшейтетін қосымша гендік мутациялардың жинақталуы пайда болады. Осындай жасушалар үшін тиісті гендердің құрылымына немесе орналасуына (локализациясына) өзгеріс туғызатын өте жоғары мутациялық үрдіс тән. Гендердің бір тобымен кодталатын ақуыздар жасушаларды кезекті бөліну циклын бастауға мәжбүр етеді. Гендердің басқа тобымен кодталатын ақуыздар жанама түрде (мысалы, жасушаның апоптозға ұшырауын ингибирлейді) әсер етеді. Осы гендердің мутациялануының нәтижесінде тоқтаусыз пролиферация дами бастайды-ол қатерлі ісік жасушаларына тән негізгі қасиет болып табылады. Вирустардың онкогендік белсенділігінің механнзмдері Онкогенді вирустар тікелей трансформациялық немесе жанама промоторлық әсер етуі мүмкін. Вирустардың онкогендік белсенділігі трансформациялау қабылеттілігі бар ерекше генмен (онкоген) байланысты. Өзінің геномының құрамында онкогені бар вирустарды опс (+) вирус деп белгілейді (олар көбінесе ДНҚ геномды вирустар). Онкогенін жоғалтқан вирустарды опс (-) вирус деп атайды. Вирустардьң тіршілігіне қажетті өте маңызды ақуыздардың репродукциялануын онкоген кодтамайды. Вирустық геном құрылысының ерекшелігіне байланысты тәуелсіз және қосылған немесе біріккен (слитые) онкогендер деп ажыратады. Тәуелсіз онкогендер жеке ақуыз түрінде трансирленеді. Бұл кезде тәуелсіз онкоген вирустық геномның ең соңғы шетінде (мысалы, Раус саркомасы вирусының згс гені) және де оның ортасында да (мысалы, тышқандар саркомасы вирусының газ гені) орналасуы ықтимал. Қосылған онкогендер вирустың құрылымдық ақуыздарының аминқышқылдық реттілігін үйлестіретін, бүтін молекула құрамында ісіктік ақуызды кодтайтын РНҚ түрінде транскрибирленеді. Опс (-) вирустардың жасушаларды тікелей трансформациялауға қабылеттілігі жоқ, өйткені оларда онкогендер болмайды (олардың көбісі РНҚ-геномды ретровирустар). Протеинкиназалар мен өсу факторларының, яғни жасушалардың бөліну және дифференцирлену процесін бақылайтын өнімдердің синтезделуін кодтайтын жасушалық протоонкогендер опс (-) вирустардың нысанасы ретінде қызмет етеді. Жасушалық протоонкогендерді бағындыру көбінесе вирустық промоторлардың, яғни генетикалық ақпараттың транскрипциялануын инициациялауға жауапты оперондар учаскесінің әсерінен болады. Оперон ген-оператордан, ген-промотордан және бір хромосомада ретімен орналасқан 2 және одан да көп құрылымдық гендерден (ферменттердің қайсы-бірінің синтезделуін бақылайтын бірге жалғасқан) тұрады. Жасуша промоторларына қарағанда вирустың промоторлары белсенді жұмыс атқарады. Сондықтан опс (-) вирустың протоонкогенімен қатарласып хромосомаға тіркелген кезде вирустық промотор жасушалық протоонкогендердің жұмысын өзіне бағындырады, ол өз кезегінде генмен (протоонкогенмен) кодталатын ақуыздардың шамадан артық жинақталуына әкеледі, немесе протоонкогеннің қалыпты жұмыс атқаруына жағдай жасайды. Тіркесудің және гендер жұмысын өзгертудің осындай феноменін қосылған (біріккен) немесе инсерңиондық мутагенез деп атайды. Вирустық РНҚ-ның ДНҚ-қ көшірмелерінің инфиңирленген жасушаның геномына тіркелуі ретровирустардың қалыпты тіршілік циклы болып табьшады. Егер ол протоонкогеннен 10 мың жұп негіздер аралығында анықталатын болса геннің ауытқу белсенділігі артады. Басқа механизм бойынша жасушалық гендердің хромосомаға тасымалдануы (транслокациялануы) вирустардың транспозондар сияқгы әсер ету қабылеттілігімен байланысты, және де протоонкогендерде нүктелік мутациялар болуы ықтимал. Опс (+) вирустар. Хромосомаға енгізілген онкоген жасушаға шексіз көбею мүмкіндігін береді. Адам жасушаларына қатысты трансформациялаушы белсенділігі бар опс(+) вирустардың гендерінің келесі қасиеттері болады: - вирустық гендер трансформацияланған жасушаларда табылады, олар жасушалық геномға интеграциялануы немесе плазмидаларда орналасуы мүмкін; - ісіктік жасушалардан клонданған вирустық гендер адамның жасушаларында қатерлі-ісіктік трансформациялану қоздырады; - трансформацияға ұшыраған жасушаларда онкогенді вирустардың репродукциялануы болмауы да мүмкін. Сезімтал жасушаларға. опс (+) вирустар жұққан жағдайда өнімді инфекция дамиды. Сезімтал емес немесе сезімталдығы нашар жасушаларға опс (+) вирустар жұққаннан кейін трансформацияланатын инфекция дамиды. Бастапқы кезеңі бойынша сезімтал емес немесе сезімталдығы нашар жасушаларға инфицир-ленуінің сезімтал жасушаларға қарағанда айырмашылығы жоқ. Вирустық ДНҚ жасушалық геномға интеграцияланады, сол жерде трансформацияланған бөлшекпен кодталған вирустық гендер экспрессияланады. Вирустық ДНҚ-ның немесе оның бөлшектерінің жасушалық хромосоманың құрамына интеграциялануы жасушалық ДНҚ синтезделуінің бұзылуын жартылай жеңілдетеді. Бірақ «ертерек» вирус- спецификалық процестердің белсенділігі жасушада ДНҚ-ң синтезделуін және оның өлуін толық тоқтата алмайды. Опс (+) вирустың жасушаға жұғуы жасушалық ферментгерді (ДНҚ-полимераза, тимидинкиназа, про-теинкиназа) белсендіреді, нәтижесінде хромосомамен байланысқан ДНҚ және ақуыздардың синтезделуін күшейтеді. Бұл кезде хромосомалық ақуыздардың синтезделуі жартылай бұзылады, ол құрылымы және қасиеттері өзгерген протеиндердің пайда болуына жасушаларда репродукцияланудың «кешеуілді» сатысы және ұрпақтық популяцияның пайда болуы тежелетіндіктен вирус жұққан жасушалар өлмейді. Сонымен трансформацияланған жасушаларда: - жасушалық және вирус-спецификалық процестер арасында тепе-теңдік қалыптасады; - вирус; жасушаны өлтірмейді; - көбею кезінде жасуша вирустық гендерді сақтайды (ұрпақтан ұрпаққа беріліп отырады), ол осындай гендердің бір немесе бірнеше жасушалық гендермен интегрирлену жолымен атқарылады; - трансформациялануға ұшыраған жасушалардың бәрінің құрамында вирусспецификалық иРНҚ, ақуыздар және ДНҚ тұрінде онкогенді вирустың генетикалық материалы болады. Онкогенді вирустардың геномы трансформацияланған жасушада әрқашан болуымен қатар вирусспецификалық иРНҚ-н транскрипциялайды және вирусспецификалық ақуыздарды өндіре отырып оның трансляциялануын атқарады. Интеграцияланған геном және де вирусспецификалық мРНҚ-ның (матрицалық РНҚ) синтезделуін қамтамасыз етеді. Оның құрамында вирус жұққан жасушаның құрылымы мен ЦПМ қызметін өзгертуге мұмкіндік бермейтін бір немесе екі ақуыз кодталған. Папова-, немесе ұшық вирустары ісіктік АГ(Т-АГ) және ісіктік-спецификалық трансплантациялық АГ деп аталатын, ерекше вирусспецификалық ақуыздар пайда болуымен сипатталад. Т-АГ (латынша: tumor-ісік) - «ертерек» пайда болатын құрылымдық емес ақуыздар тобына жатады. Т-АГ пайда бола салысымен вирус жұққан немесе трансформацияланған жасушаның ядросына цнтоплазмадан бірден тасымалданады, сол жерде вирустық генетикалық материалмен байланысады. Т-АГ-нің АТФ-азалық және протеинкиназалық белсенділігі бар, ол «ертерек» және «кешеуілді» вирустық гендердіңтранскрипциялануын реттейді, жасушалық және вирустық ДНҚ-ның репликациясын белсендіреді. Жасушалық реттеуші механизмдерден тәуелсіз түрде Т-АГ жасуша геномына вирустық ДНҚ-ның интеграциялануына мүмкіндік туғызады. Олар жасушалық протеинкиназамен және фосфорилиренген Р53 ақуызбен байланысады. Ол қоздырғыштардың пролиферативтік белсенділігі жоғары болған кезеңде ДНҚ және РНҚ-геномды онкогеңді вирустармен трансформацияланған жасушаларда пайда болады. Р53 ақуыз- вирустық ДНҚ-ның репликациялануын реттейтін, ісіктік-ассоциацияланған жасушалық ақуыз ретінде белгілі. Ісіктік-спецификстық трансплантациялъщ АГ жасушаның плазматикалық мембранасының беткейлік ақуыздарының екі тобы ретінде таныс-ТSТА (ағылшынша:tumor specific transpiantant antiqen - ісіктік- спецификалық трансплантациялық антиген) және ТSSА (ағылшынша tumor specific surface antiqen-ісіктік- спецификалық беткейлік антиген). ТSТА синтезі вирустың типін ғана емес, оның жасушалардың түріне де қатынасын анықтайды және иммунды-компонентті жасушаларды танып алады. Трансформацияланган жасушалардыц фенотиптік өзгерістері: - жасуша дақылы қабатында бағдарсыз хаос тұрінде өсу; - морфологиялық және цитологиялық өзгерістер (хромосомдық аберациялар пайда болу, микрофиламенттер құрылымының өзгеруі); - жасушалардың өсуін қолдайтын факторларды синтездеуге қабылеттілігі; - жасушалық мембраналардың құрылымы мен функциясының өзгеруі (өткізгіштігінің жоғарылауы, жасушааралық жанасудың азаюы, ТSТА және ТSSА пайда болуы, фибронектин деңгейінің төмендеуі); - ДНҚ синтездеуге қатысатын хромосомалық және митохондриялық ДНҚ гистондарының және ферменттердің де иРНҚ-ның синтезделуін стимулдейді; - жоғарғы-спецификалық ақуыздардың синтезделуін төмендету және спецификалық емес ақуыздардың синтезделуін күшейту; - биохимиялық өзгерістер (көмірсулардың белсенді тасымалдануының өзгеруі, бос радикалдар концентрациясының жоғарылауы, протеолиттік белсенділігінің артуы); - жасуша өмірінің ұзақтығын арттыру (өлмеу феномені). 17.2.7.1. Онкогенді ДНҚ- геномды вирустар Адамдарда қатерлі ісіктер дамуын қоздыратын ДНҚ-геномды вирустардың қатарына келесі тұқымдастықтардың өкілдері кіреді: Рароvаvігіdае, Негреsvігіdае, Нераdnаvігіdае. Адено- және полиомавирустар өздерінің табиғи иелерінде (адамдарды да есептегенде) қатерлі ісік дамуын тікелей қоздырмайды, бірақ жануарлардың жасушаларын трансформациялау қабылеттілігі болады. Сезімтал жасушаларға енгеннен кейін вирус жасушалық геномға тіркелмейді. Оның орнына вирус геномымен кодталатын ақуыз (немесе ақуыз топтары) ДНҚ репликациялануының жасушалық жүйесін жылдам белсендіреді, сонан соң вирус оны өзіне меншікті ДНҚ репликациялау үшін пайдаланады. Ол өз кезегінде жасуша есебінен вирустың басқа компоненттерін синтездеу үшін матрица ретінде қызмет етеді. Вирустың ұрпақтық популяцияларының репродукциялануы жасуша өлгенге дейін жалғаса береді. Сезімтал емес жасушаларға вирус әлдеқайда сирек тұседі. Сол жерде немесе бірнеше жасушалық хромосомаларға енуі нәтижесінде ұзақ уақыт қалып қояды. Бұл кезде жасушалық ДНҚ-ң репликациясын белсендіруге жауапты вирустық ген транскрибирленеді де, бөлініп- көбею циклын сан рет қайталауға «мәжбұр» етеді. Опс (+) вирусының гені ісіктік трансформация қоздыра отырып, онкоген ретінде жұмысын бастайды. Сонымен, ДНҚ- геномды онкогенді вирустармен жасушалық бөлінуді бақылаудың бұзылуы- олардың тіршілігін сақтау стратегиясының бір бөлігі. Паповавирустар. Вирустың аты жасушаларда ісіктік трансформация қоздыру қабілеттілігімен байланысты. (папиллома + полиома + вакуольдейтін вирустар). Геномы сақиналы ДНҚ-дан тұрады, капсид симметриясы куб типтес. Вирионының мөлшері 45-50 нм. Репликациялануы инфицирленген жасушалар ядросында атқарылады- ертелік және кешеуілді фазалардан тұрады. Ертелік транскрипцияланудың өнімдері- құрылымдық емес үш Т-АГ. а) Полиомави- рустар. Адамдарда полиомавирустар қатерлі ісіктер дамуын қоздырмайды. Полиомавирустар латентті жағдайда әртүрлі сұтқоректілердің хромосомаларында табылған. Екі вирус-ВК және ІС, иммунды- тапшьшыққа шалдыққан адамдарда ғана зақымдану қоздырады (нефриттер). ВК және JС вирустар примат- тардың жасушаларына жұқтырған кезде цитоплазмада дегенерациялық сипаттағы өзгерістер пайда болады. б) Папилломавирустар. Қазіргі кезде адам папилломасы вирустарының 30-дан астам типтері анықталған. Олар-адамдарда эпителиялық қатерсіз ісіктер (тері сүйелдері, өткірұшты кондилома, кеңірдек папилломасы ж.т.б.) пайда болуына себепкер. Папилломавирустар кең таралған және эпителиятропты. Жоғарғы трансформациялаушы белсенділікке ие (әсіресе 11,16,18 және 30 серологиялық варианттары). Олардың геномдары өткірұшты кондилома, жатыр мойнының және кеңірдек карциномасы, сақал тәріздес эпидермодисплазия ж.б. кезінде табылған. Папилломавирустар иесінің организмімен тұрақты байланыста болуымен және онкогенділік қасиетінің вариабельділігімен сипатталады. Адамның папилломавирус- тарының инфекцияның «өнімсіз» типінен «өнімді» типіне, және де керісінше ауысу қабьшетгілігі бар. Бірінші жағдайда вирус жасушамен синхронды репликацияланады, жасушаға зиян келтірмейді; екінші жағдайда - ол жылдам көбейіп, жасушаны өлтіреді. Папилломавирустар ДНҚ синтезінің жасушалық жүйесін өзіне мәжбүрлеуге қабілеетті, ал осындай функцияны атқаратын вирустық гендер онкогендер ретінде әсер ете алады. Папилломавирустардың онкогенділігі сақиналы екіжіпшелі ДНҚ-нан тұратын геномның құрылысының ерекшелігімен байланысты. Сүйел және басқа қатерсіз ісіктердің жасушаларында вирус геномы өздігінше плазмидалар реплицирлеуші түрде тұрақты орын алады. Тек қана сирек жағдайда (белгісіз факторлардың әсерінен) вирустық геном иесінің хромосомасына тіркеліп біріге алады. Бұл кезде вирустық геннің айналасындағьшар өзгереді және жасушалық гендердің экспрессиялануын бақылау бұзылады. Жасушалық циклды реттейтін ақуыздардың синтезделуін бақылаушы ретінде жасушаны циклдың S- фазасына тұсуге итермелейді де, қатерлі ісік пайда болуына әсер етеді. Ґшық (герпес) вирустары. Негреsvігіdае тұқымдастығына жататындардың арасынан 3-типті ұшық вирусынан (virus varicella-zoster) басқа өкілдерінің бәрінде онкогендер табылған. ҚҰВ (ВПГ)-ның 1 - және 2-типтерінің іn vitro жағдайында адамдардың әртүрлі жасушаларын трансформациялық өзгеріске әкелу қабылеттілігі бар, және де олардың геномы әр түрлі қатерлі ісік жасушаларында табылады. Ґшық вирусының 4-типінің (Эпштейн-Барр) онкогендігі өте жоғары, Беркитт лимфомаларын (Африка континентінде балалар мен жасөспірімдер арасында кездеседі) және назофарингеальды карцинома (Қытайдың кейбір аудандарында еркек тұрғындарды зақымдайды) дамуын қоздырады. В және С гепатит вирустары. В және С гепатиттердің созылмалы түрі кезіндегі бауыр паренхимасындағы қабыну және некротикалық процестер бауырда біріншілік қатерлі ісік (рак) дамуын қоздыруға себепкер бола алады.
17.2.7.2. Адамдардың онкогенді РНҚ-геномды вирустары Вирустардың бұл тобына табиғатта кең таралған ретровирустардың өкілдері жатады. Таксономиясы. Тұқымдастыгы: Retroviridae. Туыстастығы.Аlpharetroviruses - құстар лейкозының вирусы; Вetaretroviruses - тышқандардың сүт безі ісігінің вирусы;
Deltaretroviruses - сиыр лейкемиясының вирусы, НTLV; Gammaretroviruses - тышқан лейкемиясының вирусы; Еpsiloretroviruses - тері саркомасының вирусы; Lentivirus-АИВ Spumavirus - адамдардың көбікті вирусы; Олардың онкогендік потенциалы қайтымды немесе кері транскриптаза (РНҚ тәуелді ДНҚ полимераза) ферментінің болуымен байланысты. Бұл фермент вирустық РНҚ-нан ДНҚ-геномды провирус пайда болуын қамтамасыз етеді. Ең алдымен жасуша цитоплазмасында ревертазаның бақылауымен вирустық РНҚ геном интегрирленбеген сызықгық ДНҚ-на айналады. Транскрипциялану процесі барысында РНҚ реттіліктері дупликацияланады, сонан соң ДНҚ шеңбер (сақина) қалпына келеді. Кейінірек екі жіпшелі вирустық ДНҚ пайда болады, ол жасушалық геномға интеграцияланады. Оның тіркесуі провирустың шеттерінде орналасқан, қайталанып отыратын LTR (ағыл: lопg tегmіпаl гереаt - ұзын шеттік қайталаулар) ретгіліктермен байланысты. Шеттеріндегі инвентриленген комплементарлы қайталымдардың есебінен LTR-ретгілікгер транспозондар сияқты және тіркеме элементтерге тән қасиетін көрсете бастайды. Жасуша хромосомасына интегра-цияланғаннан кейін вирустық ДНҚ (вирустық РНҚ геномы және вирустық иРНҚ синтезделуі үшін) матрица рөлін атқарады. Сирек жағдайларда ретровирус реттеуші жасушалық протоонкогенді кездейсоқ ала кетуі ықтимал. Геннің өзі вирустың тіршілік циклында пайдаланылмайды, бірақ жасуша тағдырына едәуір әсер етуі мүмкін. Жасушалық протоонкогенді қосып алған вирус опс+-вирусқа айналады, және оны инфицирленген жасушаға трансформирлеуші әсері бойынша (жасуша жылдам көбейе бастайды) оңай табуға болады. Онкогенді ретровирустар 3 түрлі топқа жататын қатерлі ісіктер дамуын қоздырады: қомақты ісіктер (саркомалар, рак), жедел лейкоздар (лимфомалар, миелобластомалар) және созылмалы лимфоидты лейкоздар. Морфологиялық және антигендік айырмашылығы негізінде онкогенді ретровирустарды 5 типке (А,В,С,Д және Т-лимфотропты вирустар) бөледі. Онкогенді вирустар С типіне (лимфоретикулярлық қатерлі ісіктер қоздырады) жатады. Қазіргі кезде белгілі ретровирустарды онкогендік потенциалы бойынша екі топқа бөледі: а) жоғары-белсенді антигенді вирустар-инкубациялық кезеңі қысқа неопластикалық аурулар қоздырады (Раус саркомасының вирусы); б) белсенділігі шамалы вирустар-ұзақ мерзімге созылған инкубациялық кезеңнен кейін неоплазиялар дамуын қоздырады (мысалы, Deltaretroviruses- туыстастығы - НTLV Т-жасушалық лимфолейкоз қоздырғышы болып табылады). Бірінші топ вирусының бәрі екі компонентті - көмекші-вирус және патогенділікке жауапты кеміс (дефектный) вирустан тұрады. Иелерінің арасында таралу сипатына қарай ретровирустарды экзогенділер және эндогенділер деп бөледі. Экзогенді ретровирустар горизонтальды бағытта таралады және құрамында ген опс(-) болмайды. Мұндай вирустарға Раус саркомасының вирусы, адамның Т-лимфотропты вирустары (НTLV) жатады. Адамдардың Т-лимфотропты вирусының I- және ІІ-типтері (НТLV-І, НТLV-ІІ) С04 - Т-лимфоциттерді зақымдайды. Құрылымдық екі қосымша гені бар: tах және гех-гендер. Тах-геннің өнімі LTR-дің терминалдық қайталымдарына әсер етеді, вирустық иРНҚ синтезделуін және инфицирленген жасуша сыртында ИЛ-2 рецепторлардың пайда болуын стимульдейді, гех-геннің өнімі вирустық иРНҚ-ның трансляциялану кезегін анықтайды. НТLV-І Жапонияның оңтүстік-батыс аймағындағы және Кариб бассейні жағасындағы елдерде ересек тұрғындардың арасында Т-жасушалық лимфомалар және миелопатиялар (тропикалық ұстамалы парапаралич) қоздырады. Вирустық геном ИЛ-2 синтезделуін кодтайтын генмен қатар интеграцияланады. Вирустық промотор Т-лимфоциттердің пролиферациялануын күшейтетін цитокиннің артық мөлшерде өндірілуін белсендіреді. НТLV-І парен-теральдық жолмен және жыныстық қатынас арқылы беріледі. Эндогенді ретровирустар вертикальды жолмен беріле алады, ал олардың Генетикалык ақпараты адамдар мен жануарлардың ағзалары мен тіндерінің жасушалық геномының құрамдас бөлігі болып табылады. Интеграцияланған онкогенді провирус өзінің құрамында толыққұнды вирион қалыптастыруға қажетті гендер ұстай алады, бірақ олар көбінесе жасушаның реттегіш бақылауындағы гендер тобы сияқты көрінеді. Дегенмен, жасушалық бақылау әдетте вирустық гендердің экспрессиясын жартылай немесе толық басып тастауға әкеледі. Эндогенді ретровирустардың белсенділігінің артуы спонтанды немесе сыртқы орта факторларының әсерінен пайда болуы мүмкін. Эндогенді вирустар табиғи иелері үшін патогенді емес, сирек жағдайда ата-аналық жасушаларға инфекциондық әсер етуі ықтимал.
|
