Гепадновирусы. Структура вирионов. Репродукция

Возбудитель гепатита В - крупный ДНК-содержащий вирус семейства гепадновирусов. Его полный вирион - Частица Дейна - имеет ядро, окруженное оболочкой. Внешняя оболочка состоит из трех белков: главного, среднего и большого. HBsAg находится на всех трех белках. Частицы HBsAg неоднородны. Они содержат общую детерминанту а и 4 различающихся детерминанты: d, у, w, r. На поверхности HBsAg имеется рецептор, состоящий из полимеризованного человеческого альбумина. Этот рецептор служит для прикрепления HBsAg к аналогичному альбуминовому рецептору на поверхности гепатоцита. Это обеспечивает гепатотропность вируса гепатита В и ограниченный круг хозяев (человек и человекообразные обезьяны). HBsAg синтезируется в цитоплазме гепатоцитов. Часть его используется для сборки вируса, другая часть секретируется в межклеточное пространство и циркулирует в крови. Внутренняя оболочка - капсид - представлена HBcAg - окружает вирусную ДНК, взаимодействуя с ней. В ядрах гепатоцитов HBcAg локализуется в свободной форме. Частицы HBcAg обладают протеинкиназной активностью, необходимой для фосфорилирования белков. В состав HBcAg входит HBeAg. Выделяют два антигенных варианта HBeAg:

Геном HBV представляет собой кольцевую молекулу ДНК, состоящую примерно из 3200 нуклеотидов, наименьшую из всех известных в настоящее время вирусов. ДНК вируса гепатита В является двуцепочной: короткая "плюс"-цепь составляет 50-80 % "минус"-цепи. Кольцевая структура генома поддерживается благодаря спариванию оснований двух цепей на одном из концов.

В течение жизненного цикла вируса гепатита В синтез вирусных белков жестко регулируется на уровне транскрипции и трансляции. Известны два типа матричных РНК: меньшая, состоящая из 2100 нуклеотидов, кодирует главный и средний белки оболочки, большая (3500 нуклеотидов) - кодирует белок капсида и продукты гена Р, является также интермедиатором репликации вирусной ДНК. Энхансеры (усилители транскрипции) вируса гепатита В активируют экспрессию всех вирусных генов и действуют преимущественно в клетках печени.

В печени большой белок синтезируется лишь в малом количестве и имеется только на поверхности инфекционной полной вирусной частицы. Главный белок (в "меньшей степени средний) синтезируется в большом количестве и покидает клетку в составе малых (22 нм) частиц, которых в сыворотке крови значительно больше, чем полных вирусных частиц.

Вирус гепатита В имеет сродство к различным тканям: хотя он чаще всего поражает печень, но вирусная ДНК и белки также обнаруживаются в почках, селезенке, поджелудочной железе, коже, костном мозге и мононуклеарах периферической крови. Периферические мононуклеары могут быть первыми мишенями при HBV инфекции. Поражение клеток крови может играть прямую роль в развитии апластической анемии.

Репродукция гепаднавирусов происходит необычным образом. У большинства ДНК-содержащих вирусов копирование генома осуществляется ферментами (полимеразами) при этом исходные цепи ДНК являются матрицами для синтеза комплементарных цепей. А у гепаднавирусов репликация идет через промежуточное звено - синтез РНК. Этот механизм был обнаружен в 1982 г. Дж. Саммерсом и У. Мейсоном. После того как вирусная частица проникла в клетку, ее геном попадает в ядро. Там клеточная ДНК-зависимая РНК-полимераза синтезирует РНК, которая называется прегеномом. Далее прегеном и вирусная ревертаза (ДНК-полимераза) упаковываются во вновь сформированный капсид и переносятся в цитоплазму, где происходит обратная транскрипция прегенома - синтезируется новая "минус"-цепь ДНК. После этого прегеном разрушается соответствующими ферментами и начинается синтез "плюс"-цепи ДНК, матрицей которой служит "минус"-цепь. Капсид и вирусная ДНК заключаются в новую внешнюю оболочку, и готовая вирусная частица покидает клетку. Рост "плюс"-цепи ДНК немедленно прекращается, как только вирус выходит из клетки. Механизм репликации гепаднавирусов больше всего напоминает репликацию ретровирусов и, в частности, ВИЧ, у которого геном представлен РНК, а ДНК является промежуточным звеном (13).

Наличие этапа обратной транскрипции и некоторые структурные свойства вируса гепатита В позволили обозначить его как "скрытый ретровирус". Гепаднавирусы и ретровирусы имеют и другие общие свойства. И те и другие способны к хронической инфекции: они могут заражать клетки не разрушая их. Структура и функции генов gag, pol и env ретровирусов аналогичны соответственно генам С, Р, S гепаднавирусов (gag - кодирует белок капсида, pol - полимеразу, env - белок оболочки) (13).

Отличительной особенностью вируса гепатита С является способность к длительному персистированию в организме, что обуславливает высокий уровень хронизации инфекции - в 50-80% случаев.