Выделяющиеся эндотоксины вызывают поражение сердца, почек, ЦНС

 

Препараты группы сохраняют антибактериальную эффективность в очаге инфекции с высокой концентрацией патогенов (“ инокулюм ” эффект).

 

Карбапенемы хорошо переносятся пациентами.

Отмечены

-аллергические реакции (примерно в 1 % случаев),

-флебиты,

-диспепсия,

-тремор,

-судороги,

-нефротоксичность

 

Противопоказания

-повышенная чувствительность к входящим в их состав компонентам.

Используются в педиатрии у новорожденных и грудных детей с тяжелыми формами гнойно-септических заболеваний (но не у беременных женщин).

 

Имипенем

Первый представитель группы карбапенемов.

Входит в состав препарата Тиенам, представляющего собой сочетание имипенема и циластатина.

Циластатин не обладает самостоятельным антибактериальным эффектом.

Он является высокоспецифическим ингибитором фермента дегидропептидазы-I в почках.

Этот фермент быстро разрушает имипенем, резко понижая его длительность действия и эффективность.

Сочетание имипенема и ингибитора дегидропептидазы-I -циластатина, имеющего сходные с имипенемом фармакокинетические параметры, обусловливает выделение до 70 % имипенема в активной форме и значительное повышение его эффективности и длительности действия. Циластатин обладает также нефропротективными свойствами.

Имипенем вводится только парентерально.

Существуют формы препарата для внутривенного капельного и внутримышечного введения.

Имипенем действует 4-6 часов.

Применение:

-сепсис

-эндокардит

-абсцесс легкого

-абсцесс в брюшной полости

-гнойный холангит, инфекции мочевыводящих путей.

Побочные эффекты:

-может инициировать судороги, поэтому его не назначают при менингитах.

Доза: Внутривенно капельно (в течение 30 мин) по 0,5-1 г каждые 6 часов.

Внутримышечно по 0,5-0,75 г каждые 12 часов.

 

Меропенем

Близок по характеристикам к имипенему,

но несколько менее активен в отношении грамположительных кокков

.

Сильнее действует на грамотрицательные микроорганизмы,

в частности на бактерии кишечной группы, H.influenzae, синегнойную палочку.

 

Препарат устойчив к инактивирующему действию почечной дегидропептидазы, поэтому не требует комбинации с циластатином.

Препарат обладает меньшей нефротоксичностью, не вызывает судороги,

важно для больных менингитом, может применяться при этом заболевании.

Доза: Внутривенно струйно в течение 5 минут либо внутривенно капельно (в течение 15-30 мин) по 0,5-1 г каждые 8 часов, внутримышечно по 0,5 г каждые 8-12 часов.

 

МОНОБАКТАМЫ

 

Азтреонам

Типичный для бета-лактамных антибиотиков механизм действия,

индуцирует образование нежизнеспособных вытянутых длинных бактериальных структур.

 

Активен только против грамотрицательных бактерий, устойчив к действию их бета-лактамаз.

Высокая эффективность против синегнойной палочки и представителей семейства энтеробактерий.

В то же время, азтреонам разрушается бета-лактамазами грамположительных и анаэробных возбудителей (стафилококки, стрептококки, пневмококки, бактероиды), большинство штаммов которых устойчиво к препарату.

 

Вводится парентерально.

Проникает во многие органы, ткани и среды в том числе при воспалении оболочек через ГЭБ.

Применение

-грамотрицательных инфекции, включая инфекции, вызванные синегнойной палочкой.

Действует на штаммы микроорганизмов, устойчивые к аминогликозидам, антисинегнойным пенициллинам, цефалоспоринам III поколения.

Доза: парентерально по 1-2 г каждые 6-8 часов.

При инфекциях мочевыводящих путей по 0,5-1 г каждые 8-12 часов.

 

АМИНОГЛИКОЗИДЫ

1 ПОКОЛЕНИЕ

Стрептомицин

Неомицин

Канамицин

2 ПОКОЛЕНИЕ

Гентамицин

Тобрамицин

3 ПОКОЛЕНИЕ

Амикацин

Сизомицин

До настоящего времени, аминогликозиды сохраняют свое значение, как наиболее эффективные средства лечения инфекций, вызываемых грамотрицательными аэробными микроорганизмами.

Общее название “аминогликозиды” принято для данной группы соединений в связи с тем, что

в составе их молекулы присутствуют аминосахара, связанные с агликоновой частью молекулы гликозидной связью.

Практическая ценность в медицине обусловлена

широким спектром антимикробного действия на

-большинство грамотрицательных

-ряд грамположительных микроорганизмов.

 

Особенно важна их активность в отношении

-микобактерий и неферментирующих бактерий,

(важнейшими среди которых являются микобактерия туберкулеза и синегнойная палочка).

Эти возбудители высокорезистентны к большинству антибиотиков других групп.

 

К аминогликозидам высокочувствительны

-энтеробактерии (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp.).

-оксациллинчувствительные штаммы стафилококков

- энтерококки - стрептомицин и гентамицин.

 

Не активны аминогликозиды в отношении

-анаэробов (бактероиды, клостридии) и пневмококков.

Последнее особенно важно, так как является причиной по которой применение аминогликозидов у пациентов с внебольничными пневмониями крайне нерационально.

 

Нет четкого подтверждения клинической эффективности аминогликозидов в отношении гемофильной палочки, шигелл, сальмонелл.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ.

Препараты относятся к бактерицидным антибиотикам.

Они необратимо тормозят синтез белка микроорганизмов.

 

На стадии трансляции белкового синтеза нарушается последовательность включения аминокислот в полипептидные цепочки микроорганизма.

 

Препараты также нарушают функцию и структуру цитоплазматической мембраны микроорганизма.

Это приводит к выходу из микробной клетки в окружающую среду аминокислот, нуклеотидов, ионов калия и ее гибели.

 

Активный транспорт аминогликозидов в клетку является кислородозависимым процессом и затруднен в анаэробных условиях.

Это объясняет низкую эффективность аминогликозидов в отношении анаэробной флоры.

 

ФАРМАКОКИНЕТИКА АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Все аминогликозиды близки по фармакокинетическим свойствам.

Плохо всасываются при приеме внутрь и местном применении (не более 2% от принятой дозы). При тяжелых инфекциях применяются только парентерально - внутримышечно и внутривенно. Практически не связываются с белками плазмы крови (не более 10%).

Препараты распределяются во внеклеточной жидкости организма, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, перитонеальную жидкости. Низкие концентрации создаются в бронхо - легочном секрете, желчи.

Будучи высокополярными соединениями, аминогликозиды плохо проникают внутрь клетки и проходят через ГЭБ.

При воспалении мозговых оболочек проницаемость препаратов в спинно - мозговую жидкость несколько увеличивается, особенно у новорожденных, что позволяет применять аминогликозиды при инфекции ЦНС у этой возрастной группы.

Концентрации аминогликозидов в большинстве тканей (кроме коркового вещества почки) невысока.

Период полувыведения препаратов составляет 1,5 - 4 часа.

Они практически не подвергаются метаболизму и выводятся почками путем клубочковой фильтрации в неизмененном виде.

 

ОБЩИЕ ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Эмпирическая терапия сепсиса, инфекционный эндокардит, нозокомиальные (госпитальных) пневмоний, интраабдоменальных инфекций, инфекций органов малого таза.

 

Учитывая полимикробную этиологию раневой инфекции, аэробно - анаэробный состав микробных ассоциаций при различных формах перитонита,

аминогликозиды часто сочетаются для лечения этих заболеваний с бета-лактамными антибиотиками (с “антипсевдомонадными “ пенициллинами и цефалоспоринами III-IV поколений) и антианаэробными препаратами (метронидазол, линкосамиды).

 

АМИНОГЛИКОЗИДЫ I ПОКОЛЕНИЯ

Препараты первого поколения во многом утратили свое клиническое значение, как средства лечения инфекций, вызванных условно - патогенной флорой, в силу высокой токсичности.

Стрептомицин

Является препаратом первого ряда в схемах комбинированного лечения различных форм туберкулеза.

Применяется и для лечения особо опасных инфекций (чума, туляремия, бруцеллез)

Для комбинированного лечения инфекционного эндокардита.

Доза: Вводится парентерально по 15 мг/кг в сутки (не более 2,0 г/сут.) на 1 - 2 введения.

Неомицин.

Наиболее токсичный препарат группы, поэтому применяется только местно и внутрь.

Чаще всего используют для уничтожения микрофлоры кишечника (в сочетании с эритромицином) перед операциями на толстой кишке, а также для профилактики аутоинфекции у больных с резко сниженным иммунитетом и агранулоцитозом.

Доза составляет по 0,5 г в сутки 4 раза в день.

Канамицин.

Высокая ото- и нефротоксичностью.

Сохраняет значение, в основном, как противотуберкулезное средство.

Доза: Парентерально из расчета 3-7,5 мг/кг в сутки (до 1,5 г в сутки) на 2 - 4 введения.

 

АМИНОГЛИКОЗИДЫ II и III ПОКОЛЕНИЙ

Более высокая активность в отношении микроорганизмов семейства энтеробактерий и активность (отсутствующая у препаратов I поколения) в отношении неферментирующих грамотрицательных палочек (P.aeruginosa, Acinetobacter spp.).

В тоже время, большинство препаратов этих поколений не действуют на микобактерию туберкулеза.

Гентамицин.

Наиболее часто назначаемый представитель группы.

Типичныйспектр антибактериальной активности.

Действует на синегнойную палочку, энтерококки.

Не обладает эффектом в отношении микобактерии туберкулеза.

В последние годы среди госпитальных штаммов P.aeruginosa, энтеробактерий все чаще выявляются гентамицинрезистентные микроорганизмы.

Тобрамицин

Аналогичен гентамицину.

Действует на ряд устойчивых к гентамицину штаммов P.aeruginosa и других микроорганизмов.

В отличие от гентамицина не эффективен в отношении энтерококков.

Несколько менее нефротоксичен по сравнению с гентамицином.

Сизомицин.

Близок по свойствам к гентамицину.

Несколько более высокая активность по отношению к энтеробактериям и некоторым штаммам синегнойной палочки.

Амикацин (амикин).

Аминогликозид III поколения, полусинтетическое производное канамицина А.

Высоко активен в отношении большинства штаммов грамотрицательных бактерий,

включая P. aeruginosa, резистентных к гентамицину и другим препаратам II поколения.

Активен в отношении микобактерий туберкулеза и входит в схемы его лечения.

В отличие от гентамицина не действует на энтерококки.

Чувствительность к препарату более 90% штаммов грамотрицательных микроорганизмов позволяет рекомендовать его для эмпирической антибактериальной терапии

в неотложных случаях.

Нетилмицин

Один из последних полусинтетических аминогликозидов, созданный в начале 80-х годов.

По своим свойствам в целом аналогичен гентамицину и тобрамицину.

Активен в отношении ряда гентамицин и тобрамицинустойчивых штаммов грамотрицательных бактерий.

Слабее, чем гентамицин и амикацин действует в отношении P.aeruginosa.

Отличается наименьшей по сравнению с другими аминогликозидами токсичностью.

 

ДОЗЫ И РЕЖИМЫ НАЗНАЧЕНИЯ АМИНОГЛИКОЗИДОВ II и III ПОКОЛЕНИЯ.

В последние годы в практику применения аминогликозидов II и III поколений наряду с традиционным способом парентерального (внутривенного, внутримышечного) введения 2 - 3 раза в сутки, вошел способ однократного введения в сутки.

Введение полной терапевтической дозы аминогликозида 1 раз в сутки оказалось оправданым с точки зрения особенностей микробиологического действия

(дозозависимый, быстрый бактерицидный эффект, большей продолжительности постантибиотический эффект).

Особенно важны клинические данные о меньшей нефротоксичности препаратов при однократном введении по сравнению с повторными введениями, при аналогичной или большей клинической эффективности.

Меньшая выраженность нефротоксичности объясняется меньшим накоплением аминогликозидов в почках.

Суточная доза аминогликозидов при однократном введении составляет 100% или 75-80% от стандартной.

Продолжительность лечения в большинстве случаев на 2 - 3 дня меньше, чем при традиционных режимах дозирования.

Уменьшение длительности курса лечения также приводит к снижению проявлений токсичности аминогликозидов.

 

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Все препараты группы имеют незначительный диапазон между эффективным и токсическим уровнями концентрации в крови.

К основным проявлениям специфического токсического действия аминогликозидов относятся:

- ототоксическое действие (нарушение слуха до полной глухоты; шум в ушах).

- вестибулотоксичность (головокружение, нарушение координации движений)

- нефротоксичность

- развитие нейромышечной блокады (при быстром внутривенном введении

приводит к угнетению дыхания за счет ухудшения работы дыхательных мышц

 

МАКРОЛИДЫ И АЗАЛИДЫ