СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ БАКТЕРИАЛЬНОГО ВАГИНОЗА

 

"Бактериальный вагиноз" - полимикробный вагинальный синдром, характеризующийся обильными, с неприятным запахом, выделениями из половых путей при отсутствии в них таких патогенных возбудителей как Trichomonas vaginalis, Neisseria gonorrhoeae, Candida albicans и признаков воспалительных изменений влагалища [2, 7, 19, 24, 33, 34, 36, 42, 52, 62, 87, 114,120, 126].

По определению А.С. Анкирской [7] бактериальный вагиноз - это общий инфекционный невоспалительный синдром, связанный с дисбиозом влагалищного биотопа, сопровождающийся чрезмерно высокой концентрацией облигатно и факультативно анаэробных условно-патогенных микроорганизмов и резким снижением или отсутствием молочнокислых бактерий в отделяемом влагалища.

Представление о нормальном микроценозе влагалища позволяет более точно понять основные механизмы возникновения воспалительных процессов гениталий женщины, а также изменения микросистемы влагалища в ответ на различные неблагоприятные воздействия.

Влагалище с присущей ему микрофлорой образуют единую экосистему в которой вагинальная среда контролирует микрофлору, а микрофлора, в свою очередь, оказывает воздействие на вагинальную среду [16, 26, 41, 53, 60, 66, 116].

Нормальная микрофлора влагалища подразделяется на облигатную (резидентная, индигенная), факультативную и транзиторную [60, 63, 85, 101].

К облигатной микрофлоре относятся микроорганизмы, постоянно входящие в состав нормальной микрофлоры влагалища (непатогенные, условно-патогенные). Участвуя в метаболизме организма хозяина, они препятствуют проникновению во влагалищный биотоп патогенных бактерий. Представители факультативной микрофлоры достаточно часто, но не всегда, встречаются у здоровых женщин. К транзиторной микрофлоре относятся случайно занесенные в генитальный тракт из окружающей среды непатогенные, условно-патогенные и патогенные микроорганизмы. При нормальном состоянии микроэкологии вагинального тракта эти микроорганизмы, как правило не способны к длительному пребыванию в нем и не вызывают развитие патологического процесса. В случае нарушения микроэкологии генитального тракта, которое может происходить при воздействии на организм женщины разнообразных неблагоприятных факторов внешних воздействий - в экстремальных условиях, стрессовых ситуациях, в случаях снижения иммунного статуса, при гормональных нарушениях, лечебных мероприятиях создаются и поддерживаются условия, приводящие к снижению колонизационной резистентности во влагалище по отношению к заселению его патогенными и условно-патогенными микроорганизмами. В результате этого может произойти внедрение транзиторной микрофлоры или дополнительное внедрение условно-патогенных микроорганизмов - представителей нормальной микрофлоры влагалища в слизистую оболочку влагалища с последующей транслокацией в мочевыводящие пути, цервикальный канал и другие органы и ткани [12, 16, 26, 34, 41, 44, 53, 57, 66, 70, 99, 116, 156, 214].

Микроэкология влагалища во многом обусловлена его эмбриональным происхождением и гистоморфологическим строением. Влагалище покрыто многослойным неороговевающим плоским эпителием, который не содержит желез. Делящиеся клетки базального слоя эпителия подвержены циклическим изменениям в ответ на действие половых гормонов [16, 24, 28, 41,53,85].

Эпителий влагалища, выполняя защитную функцию, обеспечивает его устойчивость к воздействию патогенных агентов (бактерии, вирусы, грибы). Важным показателем резистентности вагинального эпителия является количество гликогена, который содержится преимущественно в поверхностных клетках. Поскольку эти клетки постоянно слущиваются и подвергаются цитолизу, гликоген освобождается, обеспечивая питательный субстрат для нормальной микрофлоры. Гликоген также способствует регенерации тканей, является важным углеводным компонентом организма, принимающим участие в выработке иммунных тел. Количество гликогена в клетках вагинального эпителия колеблется у одной и той же женщины на протяжении жизни, а также в зависимости от фазы менструального цикла. Установлена взаимосвязь между содержанием гликогена в верхних слоях эпителия, транссудате влагалища и гормональной функцией яичников. Максимальное накопление гликогена приходится на момент овуляции [7, 66, 69,85, 102, 118].

Таким образом, возможные гормональные изменения на протяжении менструального цикла и жизни женщины (пубертат, менопауза, беременность) определяют интенсивность ферментативных процессов во влагалище и оказывают влияние на состояние его микрофлоры.

У здоровых женщин репродуктивного возраста эстрогены воздействуют на вагинальный эпителий в фолликулярную, или пролиферативную фазу менструального цикла. Количество анаэробных и большинства аэробных представителей нормальной микрофлоры выше в пролиферативную фазу, чем в секреторную [44, 99, 101]. Поэтому наибольшую информацию о количественном и качественном составе вагинальной микрофлоры можно получить на 2-14 дни менструального цикла. Наименьшее количество микроорганизмов во влагалище определяется в период менструации. Уровень лактофлоры при этом остается постоянным.

Эпидемиология бактериального вагиноза в настоящее время во многом остается неясной. С одной стороны, высокая частота обнаружения G.vaginalis у здоровых женщин и детей позволяет рассматривать эти микроорганизмы как составную часть нормальной микрофлоры влагалища. В пользу эндогенного происхождения БВ свидетельствуют следующие факторы: высокая частота обнаружения G. vaginalis у женщин, использующих внутриматочные спирали или пероральные контрацептивы; высокая частота обнаружения G. vaginalis и развитие клинических симптомов заболевания у беременных женщин, в послеродовом, послеабортном и менопаузальном периодах, что, вероятно, связано с напряжением адаптационных возможностей макроорганизма. С другой стороны, в пользу полового пути передачи заболевания свидетельствуют следующие факторы: одновременное выделение G. vaginalis из половых путей женщин, страдающих БВ, и от их сексуальных партнеров; высокая частота реинфекций у излеченных женщин, половые партнеры которых не лечились одновременно; достоверные случаи заболевания БВ женщин после половых контактов с мужчинами, у которых обнаружены G. vaginalis [12, 28, 34, 44, 46, 174,202].

К настоящему времени достаточно хорошо изучен характер нарушений микрофлоры влагалища при БВ и спектр микроорганизмов, участвующих в развитии данного заболевания. БВ представляет собой комплекс изменений, как в качественном, так и в количественном соотношении, в вагинальной микрофлоре, которые характеризуются:

- резким снижением количества или отсутствием преимущественно лактобактерий, продуцирующих Н₂О₂ [44, 53, 131, 149, 153,211];

- увеличением количества G. vaginalis, грамотрицательных анаэробных бактерий - Mobiluncus spp., Prevotella spp., Bacteroides spp.,Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., а также М. hominis и несколько реже U. urealyticum [7, 9, 44, 85];

- небольшим количеством грибов рода Candida.

Резкое снижение уровня Н₂О₂ - продуцирующих лактобактерий, вплоть до их полного исчезновения, является первичным проявлением комплекса предшествующих патологических сдвигов. На фоне понижения количества лактофлоры происходит колонизация влагалища G. vaginalis, которые выявляются более чем у 90% женщин в количествах достигающих 10⁷- L0 (КОЕ/мл) исследуемого материала. Среди бактерий рода Bacteroides, которые обнаруживаются у 53- 97% больных БВ, чаще всего выделяют В. bivies, В. disiens и группу В. melaninigenius. Среди грамположительных анаэробных кокков, которые выделяются в 29- 95% случаев, чаще других выделяют Р. anaerobius, P. prevotii, P. tetradius и P. asacharalyticus. Бактерии рода Moblluncus, которые, как и G. Vaginalis одно время считались единственными возбудителями БВ, обнаруживают у 8- 35% больных с БВ и всегда в очень высоких количествах - 10¹ и более.

Факультативно-анаэробные микроорганизмы (Е. coll, Е. fecalis, S. epidermidis и др.) выделяются в 23,4% случаев [69, 162, 169, 154, 189].

Уровень облигатных анаэробов при БВ может увеличиваться в 1000 раз. Удельный вес лактобактерий снижается до 30% от общего числа микроорганизмов. Такая межмикробная ассоциация поддерживается специфическими катаболитами, которые вырабатываются, с одной стороны G- vaginalis и с другой - облигатно-анаэробными бактериями [31, 43, 50, 92, 154, 185].

Результаты исследований, показавшие возникновение нарушений функциональной активности лейкоцитов в присутствии G. vaginalis, объясняют отсутствие существенной лейкоцитарной реакции у пациенток с БВ. Однако, это не единственная причина супрессии лейкоцитов. Сукцинат, являющийся продуктом метаболизма бактерий рода Bacteroides, также присутствующих в больших количествах в вагинальных образцах, полученных от женщин с БВ, ингибирует хемотаксическую способность лейкоцитов и их фагоцитирующую способность. Таким образом, функции лейкоцитов подавляются синергестическим эффектом как гемолизина гарднерелл, так и сукцинатом бактероидов. Увеличение количества анаэробных микроорганизмов сопровождается продукцией протеолитических ферментов, которые взаимодействуют с вагинальными белками. В результате этого взаимодействия высвобождаются полиамины. Полиамины, в свою очередь, преобразуются в диамины (путресцин, кадаверин), соли которых и придают специфический запах "тухлой рыбы" вагинальному отделяемому при БВ. Обнаружение небольшого количества грибов рода Candida обусловлено, по-видимому, преобладанием в количественном отношении при БВ бактериальной флоры, которая является достаточно сильным антагонистом для мицетов, ввиду продукции самых разнообразных бактериоцинов, без которых выживание бактерий в условиях исключительно мощной конкуренции стало бы невозможным.

На состав микрофлоры влагалища могут оказывать воздействие инвазивные диагностические и лечебные манипуляции, применение антибиотиков, цитостатиков, гормональных препаратов, ионизирующее излучение, хирургические вмешательства и др. [2, 6, 7, 12, 22, 33, 44].

Повышенное количество микробных грамотрицательных палочек, пептрострептококков и других условно-патогенных микроорганизмов нижних отделах полового тракта женщин с БВ является фактором риска развития генитальных инфекций и осложнений беременности, родов, а также может быть причиной восходящего уретрита, сальпингоофорита [8, 10, 28].

В сложной цепи патогенеза воспалительных заболеваний женских половых органов существенная роль отводится иммунным реакциям организма. Снижение неспецифической резистентности у этих больных является одной из причин воспалительного процесса, рецидивирующего его течения, торможения регенерации и восстановления функции пораженных органов. Длительное, нередко бесконтрольное применение антибиотиков, нарушения в эндокринной системе, частые спринцевания могут являться предрасполагающими факторами, ведущими к развитию бактериального вагиноза [43]. Поскольку у 54,2% женщин, страдающих БВ, выявляется дисбактериоз кишечника, то можно думать о едином дисбиотическом процессе в организме с доминирующим проявлением либо в репродуктивной, либо в пищеварительной системе [66, 103].

Это находит свое подтверждение и в целом ряде исследований [16, 58].

Известно, что цитокины – медиаторы межклеточных и межсистемных взаимодействий, участвующие практически во всех жизненно важных процессах, происходящих в организме [ ]. Цитокины подразделяют на несколько групп: интерлейкины, интерфероны, факторы некроза опухоли, ростовые факторы. Главными эффектами их действия являются про- и противовоспалительные, хемотаксические, ангиогенные и др. Это деление достаточно условно, так как практически все цитокины полуфункциональны и действуют по сетевому, каскадному принципу: усиление секреции одного из медиаторов приводит к стимуляции (или подавлению) продукции другого [Слепова].

В норме цитокины секретируются в низких (пикограммовых) концентрациях. При развитии патологии иммунного ответа (воспаление, деструкция ткани и т.п.) продукция их может значительно усиливаться. В исследованиях последних лет показана огромная роль цитокинов – иммунопептидов, продуцируемых клетками лимфоидной и нелимфоидной природы, участвующих в регенераторных и воспалительных процессах [ ]. Цитокины – это класс растворимых пептидных медиатров иммунной системы, необходимых для ее развития, функционирования и взаимодействия с другими системами. Цитокины вырабатываются клетками иммунной системы и некоторыми другими клетками в ответ на активирующий стимул и участвуют в иммунных и воспалительных реакциях, регулируя их силу и продолжительность. Понятие «цитокины» трактуют как средство общения клеток между собой с помощью дискретных химических молекул. Под термином «интерлейкины» понимают те цитокины, которые создают коммуникации между лейкоцитами.

В восстановительной медицине и гинекологии, активно изучается роль цитокинов при воспалительных заболеваниях придатков [ ] с целью определения групп риска, обоснования иммунокорригирующей терапии и лечения данных заболеваний [ ]. Одни и те же цитокины могут действовать на различные клетки-мишени, регулируя их функцию. Однородные цитокины могут вырабатываются клетками различных типов. Связывание цитокина с соответствующим рецептором приводит, как правило, к активации клетки, ее пролиферации, дифференцировке или гибели. Цитокины действуют по принципу сети, т.е. одни цитокины индуцируют синтез других (каскад). Каскадность действия цитокинов необходима для развития иммунных реакций. Способность одних цитокинов усиливать или ослаблять продукцию других обусловливает важные позитивные или негативные регуляторные механизмы.

Посредством цитокинов регулируются характер, глубина и продолжительность воспаления и иммунного ответа. В большинстве своем цитокины действуют локально, как аутокрины, паракрины, в меньшей степени – дистантно, как эндокрины. Цитокины участвуют во всех основных местных и системных реакциях, обеспечивающих процессы воспаления, регенерации и ангиогенеза. Они регулируют процессы активации, пролиферации и дифференцировки клеток в ходе иммуногенеза (Кетлинский и др., 2002). В зависимости от направленности действия иммуномодуляторы разделяются на несколько групп: провоспалительные и стимуляторы поддержки «клеточного» и гуморального иммуногенеза [ ].

Провоспалительные цитокины продуцируются на ранней стадии воспаления, в основном клетками макрофагально-фагоцитарного ряда, обеспечивают мобилизацию и активацию клеток – участников воспаления (Фрейдлин, 1998). Эти иммуномодуляторы синтезируются в ответ на воздействие антигенов в очаге воспаления и оказывают влияние на близлежащие клетки и клетки – продуценты цитокинов. Последние в большом количестве попадают в циркулирующее сосудистое русло и оказывают системное влияние на организм [ ]. Местный эффект проявляется в виде расширения, повышения проницаемости сосудов, усиления местного кровотока, что приводит к накоплению экссудата, преимущественно за счет индукции экспрессии на эндотелиальных клетках молекул адгезии, связывающих циркулирующие в крови лейкоциты и способствующих их миграции из капилляров в ткани. Дальнейшая миграция лейкоцитов в очаг инфекции или воспаления контролируется специальными цитокинами – хемокинами (IL-8 и др.). Системные реакции проявляются в виде лихорадки, синтеза белков острой фазы, индукции лейкоцитоза за счет их выхода из костного мозга и депо (Фрейдлин И.С., 1998).

Высокие уровни продукции эндогенных цитокинов являются характерными для острых инфекционных, аллергических и аутоиммунных заболеваний. Низкие уровни иммуномедиаторов отмечены при хронических инфекционных заболеваниях, иммунодепрессивных состояниях (Кетлинский С.А. и др., 1998; Фрейдлин И.С., 2000). Приобретенные дефекты продукции цитокинов нередко связаны с вмешательством патогенных микроорганизмов, которые могут своими компонентами и продуктами индуцировать, стимулировать или ингибировать синтез цитокинов и экспрессию их рецепторов.

Одним из важнейших цитокинов, регулирующих развитие воспаления, является интерлейкин – 1 (IL-1). Из семейства интерлейкина-1 наиболее известны IL-1a и IL-1b, которые обладают сходными биологическими свойствами и взаимодействуют с общим рецептором [ ].

Преобладающей формой интерлейкина-1 у человека является IL-1b (Кетлинский С.А. и др., 1992; Пухальский А.Л., 1998; Kronheim A.R. и др., 1985). 90% моноцитов периферической крови человека синтезируют IL-1b, 16% моноцитов продуцируют IL-1a (Симбирцев А.С. и др., 1991; Кетлинский С.А. и др., 1992). Спектр клеток-мишеней для IL-1 чрезвычайно широк: иммунокомпетентные клетки, клетки эндотелия мышцы, хряща; кроветворные клетки и т.д.

В настоящее время известны около 50 биологических эффектов, вызываемых IL-1 (Симбирцев А.С., 1993). Условно выделяют иммунологические, воспалительные, кроветворные и межсистемные биологические эффекты цитокина (Ярилин А.А., 1999). Его действие направлено прежде всего на активацию иммунокомпетентных клеток в очаге повреждения тканей и внедрения патогенов. Он способствует повышению функциональных свойств нейтрофилов, активирует компоненты комплимента, стимулирует пролиферацию фибробластов (Симбирцев А.С., 1999), способствует синтезу антиоксидантных ферментов (Hothkiss J.A. и др., 1992) IL-1 может индуцировать собственный синтез, а также продукцию и секрецию других цитокинов и обеспечивает запуск каскада иммунологических реакций в процессе иммунного ответа и др. (Симбирцев А.С., 1993),

Фактор некроза опухоли альфа (ФНО-a) – цитокин с широким спектром действия, усиливает разрушение опухолевых клеток. ФНО-a способен активизировать экспрессию молекул адгезии, продукцию хемотаксических факторов и диффенцировочных цитокинов, увеличение которых ведет к повреждению сосудов и тканей. Он проявляет пирогенные свойства, манифестирует ответ острой фазы воспаления, индуцирует аутоиммунные реакции.

Основными продуцентами ФНО-a являются моноциты крови и тканевые макрофаги. В норме ФНО-a секретируется в низких концентрациях, обеспечивающих физиологическое взаимодействие в многокомпонентной сети цитокинов. Под воздействием различных экзогенных факторов выработка ФНО-a может возрастать за несколько минут и часов. Поэтому содержание ФНО-a в сыворотке крови и влагалищном содержимом может быть информативным показателем при прогнозе течения реабилитационного периода, контроля лечения и решении вопроса о применении имунокорригирующих средств.

Вышеизложенное свидетельствует о полифункциональности цитокинов и многофакторности регулирования иммунной системы путем активации цитокиновой сети в ответ на воздействие патогена, чем объясняется повышенный интерес к изучению роли провоспалительных и противовоспалительных цитокинов при ОС, так как этот аспект является малоизученным.

В условиях развития бактериального вагиноза и инфильтрации влагалища клетками, проникающими из сосудистого русла, развитие локальных иммунопатологических реакций может обеспечиваться «иммунокомпетентными» зонами влагалища. «Местный» иммунный ответ далеко не всегда совпадает с системными сдвигами. Наиболее доступным объектом исследования при изучении «местного» иммунитета является цервикальная слизь и влагалищное содержимое. При исследовании локальных иммунных реакций, как правило, используются тесты гуморального иммунитета (цитокины, иммуноглобулины, антитела). Параллельное исследование крови и цервикальной слизи, влагалищного содержимого позволяет дать точную оценку изменений иммунного статуса на уровне биотопа влагалища и организма в целом.

В доступной литературе мы не встретили исследований по синтезу и накоплению цитокинов в цервикальной слизи и сыворотке крови после восстановительного лечения операции по поводу бактериального вагиноза. Эти исследования могли бы иметь практическое значение, учитывая изменения в реабилитационном периоде.