Передняя доля гипофизаВ передней доле синтезируются и секретируются так называемые тропные гормоны и пролактин (рис. 18–4). Тропными называют гормоны, мишенями которых являются другие эндокринные клетки. По химической структуре гормоны аденогипофиза являются либо пептидными гормонами, либо гликопротеинами. · Гликопротеины: тиреотропный гормон и гонадотропины (лютеинизирующий гормон — ЛГ и фолликулостимулирующий гормон — ФСГ). · Полипептидные гормоны: гормон роста, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и пролактин. При экспрессии гена проопиомеланокортина — помимо АКТГ — происходит синтез и секреция ряда других пептидов (b- и g‑липотропины, меланокортины [a-, b- и g‑меланотропины], b‑эндорфин, АКТГ–подобный пептид), из которых гормональная функция установлена для меланотропинов; функции остальных пептидов изучены недостаточно.
Рис. 18–4. Система «Гипоталамус–гипофиз–периферические органы–мишени» [11]. В гипофизе слева — передняя доля, справа — задняя доля. МК — меланокортины. Гормоны роста Гормон роста (соматотрофный гормон — СТГ, соматотропин) нормально синтезируется только в ацидофильных клетках (соматотрофы) передней доли гипофиза. Другой гормон роста — хорионический соматомаммотрофин (плацентарный лактоген, 190 аминокислот, мол. масса 22 125) синтезируется в клетках синцитиотрофобласта (другими словами, гены этого гормона принадлежат геному плода). Эффекты гормонов роста опосредуют инсулиноподобные факторы роста — соматомедины. Гормоны роста — анаболики, они стимулируют рост всех тканей. Другие гормоны (йодсодержащие гормоны щитовидной железы, глюкокортикоиды, инсулин, а также факторы роста нервов, фибробластов, эпидермиса и другие) также имеют аналогичный эффект. · Структура. Нативный гормон роста — полипептид (191 аминокислотный остаток, C990H1529N263O299S7, мол. масса 22 124). Рекомбинантный СТГ содержит полную последовательность нативного соматотропина и N-концевой метионин (C995H1537N263O301S8). · Регуляторы экспрессии (см. также таблицу 18–2). à Соматолиберин стимулирует синтез и секрецию СТГ. à Соматостатин подавляет секрецию СТГ. à СТГ, выделившийся из эндокринных клеток аденогипофиза, подавляет дальнейшую его секрецию. à На секрецию СТГ влияют физическая нагрузка, гипогликемия, аминокислоты (например, аргинин), b‑адреноблокаторы, половые гормоны, ЛС (например, l -дофа, клонидин). à При голодании и недостаточном питании секреция СТГ увеличивается. В сочетании с другими гормонами (кортизол, адреналин и глюкагон) СТГ адаптирует организм к этим ситуациям, мобилизуя в качестве источника энергии свободные жирные кислоты из жировых запасов. Таблица 18–2. Стимулирующие и подавляющие влияния на секрецию гормона роста
· Суточная периодичность секреции. СТГ поступает в кровь циклически — «взрывами секреции», чередующимися с периодами прекращения секреции (продолжительность такого цикла измеряется минутами). Пик секреции СТГ приходится на третью и четвёртую фазы сна. · Возрастные изменения секреции СТГ. Содержание СТГ в плазме крови наибольшее в раннем детском возрасте, постепенно уменьшается с возрастом и составляет: от 5 до 20 лет — 6 нг/мл (с пиком на стадии пубертата), от 20 до 40 лет — 3 нг/мл, после 40 лет — 1 нг/мл. Содержание соматомедина C начинает увеличиваться после рождения, достигает пика в пубертатном возрасте, далее постепенно уменьшается. Не исключено, что возрастные инволюционные процессы в виде увеличения морщин на коже, уменьшения мышечной массы и интенсивности метаболизма являются результатом сниженной секреции СТГ. Действительно, при терапии СТГ увеличивается содержание белков (особенно в мышцах), уменьшается отложение жира, ощущается прилив энергии. · Функции à СТГ — анаболический гормон, стимулирующий рост всех клеток за счёт увеличения поступления в клетки аминокислот и усиления синтеза белка. Наиболее очевидны долговременные эффекты СТГ на рост костей. При этом мишенями СТГ являются клетки эпифизарной хрящевой пластинки длинных трубчатых костей и остеобласты периоста и эндоста. ¨ Эпифизарный хрящ. Рост длинных трубчатых костей в длину происходит за счёт пролиферации и дифференцировки клеток эпифизарной хрящевой пластинки (энхондральный остеогенез, или образование кости на месте хряща). СТГ стимулирует этот процесс. ¨ Остеобласты. Утолщение костей происходит за счёт дифференцировки остеобластов надкостницы (периост) и эндоста. СТГ стимулирует этот процесс. В итоге наблюдается аппозиционный (наложением) рост кости. à Метаболические эффекты СТГ двуфазны, направлены на поддержание уровня глюкозы в крови и обеспечение энергетических затрат организма. Ú Начальная фаза (инсулиноподобный эффект). СТГ увеличивает поглощение глюкозы мышцами и жировой тканью, а также поглощение аминокислот и синтез белка мышцами и печенью. Одновременно СТГ угнетает липолиз в жировой ткани. Через несколько минут развивается отсроченная фаза эффектов СТГ. Ú Отсроченная фаза (антиинсулиноподобный, или диабетогенный эффект; см. таблицу 18–3). Через несколько десятков минут происходят угнетение поглощения и утилизации глюкозы (содержание глюкозы в крови увеличивается) и усиление липолиза (содержание свободных жирных кислот в крови увеличивается). При длительном воздействии СТГ развивается резистентность клеток–мишеней (мышцы, жировая ткань, печень) к эффектам инсулина. Такая инсулинорезистентность приводит к нарушениям углеводного и жирового обмена, появляются симптомы сахарного диабета типа II. Таблица 18 – 3. Диабетогенные эффекты гормона роста.
Ú Обмен белка. СТГ стимулирует поступление аминокислот и синтез белка в клетках (анаболический эффект). Ú Жировой обмен. СТГ усиливает липолиз, освобождающиеся при этом жирные кислоты используются для пополнения энергетических затрат клеток. Ú В итоге под влиянием СТГ происходит перераспределение в очерёдности использования веществ для получения энергии: используются жиры, а не углеводы или белки. Поскольку СТГ имеет анаболический эффект, это приводит к увеличению массы тела без накопления жиров. · Циркуляция в крови. Время полужизни СТГ в крови около 25 минут. Около 40% выделившегося СТГ образует комплекс с СТГ–связывающим белком, при этом продолжительность полужизни СТГ значительно возрастает. · Рецептор СТГ относится (вместе с рецептором пролактина, ряда интерлейкинов и эритропоэтина) к семейству цитокиновых рецепторов (связанные с тирозинкиназой рецепторы). СТГ связывается также с рецептором пролактина. · Соматомедины C и A (полипептиды из 70 и 67 аминокислотных остатков соответственно) опосредуют эффекты СТГ, выступая в качестве аутокринных факторов роста. Оба соматомедина имеют выраженную структурную гомологию с проинсулином, почему их также называют инсулиноподобными факторами роста. Рецепторы соматомединов, как и рецептор инсулина, относятся к рецепторным тирозинкиназам. Соматомедин C, связываясь с его рецепторами, стимулирует синтез гипофизарного СТГ и гипоталамического соматостатина и подавляет синтез гипоталамического соматолиберина. · Карликовость и низкорослость развиваются при патологии гипоталамуса (вследствие дефицита соматолиберина) и гипофиза, а также как результат мутаций генов соматолиберина, СТГ и его рецепторов, соматомединов и их рецепторов. à Пангипопитуитаризм — снижение или отсутствие секреции всех аденогипофизарных гормонов, включая и гормон роста. à При гипофизарной карликовости все части тела развиваются пропорционально, но скорость их роста крайне замедлена. При пангипопитуитаризме карлики имеют сниженную половую функцию. При изолированном дефиците СТГ у них сохраняется сексуальная и репродуктивная деятельность. В настоящее время современные технологии позволяют вырабатывать рекомбинантный СТГ в достаточном количестве. Поэтому карликовость, вызванная только недостатком СТГ, может полностью излечиваться в раннем возрасте. · Избыток СТГ обычно наблюдается при СТГ–секретирующих аденомах передней доли гипофиза. При этом у детей (до завершения остеогенеза) развивается гипофизарный гигантизм. По завершении окостенения точек роста развивается акромегалия. à Гигантизм — результат чрезмерно высокой активности клеток, вырабатывающих СТГ. Все части тела, включая кости, растут очень быстро. Для гигантов обычно характерна гипергликемия вследствие дегенерации. b-клеток островков Лангерханса. Поэтому у 10% гигантов развивается сахарный диабет. à Акромегалия возникает при избыточной секреции гормона роста после того, как исчезают эпифизарные хрящевые пластинки длинных трубчатых костей срастаются и рост тела прекращается. Однако, под влиянием СТГ происходит рост костей в толщину, особенно заметный на руках и ногах и на плоских костях, включая кости черепа, носа, выпуклости лицевого черепа, нижнюю челюсть, части позвоночного столба. Многие органы (например, язык, печень, почки) также чрезмерно увеличены.
|
