ЩИТОВИДНАЯ ЖЕЛЕЗА. Щитовидная железа (glandula thyroidea) - наиболее крупная из желез внутренней секреции у взрослого, располагается на шее впереди трахеи и на боковых стенках

 

Щитовидная железа (glandula thyroidea) - наиболее крупная из желез внутренней секреции у взрослого, располагается на шее впереди трахеи и на боковых стенках гортани, прилегая частично к щитовидному хрящу, поэтому такое название. Состоит из двух боковых долей и перешейка, лежащего поперечно и соединяющего боковые доли между собой близь их нижних концов. От перешейка отходит кверху тонкий отросток, который может доходить до подъязычной кости. Верхней своей частью боковые доли заходят на наружную поверхность щитовидного хряща, книзу они доходят до 5-6 кольца трахеи; перешеек задней поверхностью прилежит к ко 2 и 3 кольцам трахеи, доходя иногда своим верхним краем до перстневидного хряща. (Хрящи гортани перстневидный, щитовидный, черпаловидный имеют прямое отношение к голосовым связкам и мышцам). Задней поверхностью доли соприкасаются со стенками глотки и пищевода. Наружная поверхность щитовидной железы выпуклая, внутренняя, обращенная к трахеи и гортани, выгнутая. Спереди щитовидная железа покрыта кожей, подкожной клетчаткой, фасцией шеи, дающей железе наружную капсулу, и мышцами. Капсула посылает внутрь железы отростки, которые делят ее на дольки, состоящие из фолликулов, содержащих коллоид (в его составе иодсодержащее вещество - тиреоглобулин).

В поперечнике железа имеет около 50-60 мм, в передне-заднем направлении в области боковых долей 18-20 мм, а на уровне перешейка 6-8 мм. Масса составляет около 30-40 г, у женщин больше, чем у мужчин, иногда во время менструаций увеличивается. У плода и в раннем детстве щитовидная железа относительно больше, чем у взрослых.

Функция. Участвует в развитии тканей, в частности костной системы, обмене веществ, функционировании нервной системы, окислительных процессах в тканях. Гипофункция - микседема и кретинизм; гиперфункция - базедова болезнь.

 

Гормоны щитовидной железы (производные тирозина).

Щитовидная железа человека темно-красного цвета из-за того, что обильно снабжается кровью (за 1 минуту за условные 100 г железы протекает примерно 500 мл крови; для сравнения через аналогичную массу почек - 200 мл, мозга -50-80 мл, печени - 30-40 мл, мышц - 8-12 мл). Железа состоит из долек, содержащих фолликулы, заполненные «коллоидом». С возрастом количество коллоида уменьшается, а соединительной ткани увеличивается.

Историческая справка:

1829 г - Кинг высказал предположение о внутрисекреторной функции щитовидной железы;

1883 г - Ревердин и Кохер произвели эктомию и получили клинику микседемы;

1895 г - Бауман установил связь концентрации иода с деятельностью щитовидной железы;

1896 г -Блюм указал, что в щитовидной железе иод связан с белком;

1900 г - Глен и Бури установили, что иод в крови связан с белком;

1915-19 гг Кендаль выделил тироксин в кристаллическом виде, но структуру установил неправильно;

1926-27 гг - Харингтон и Боржер установили химическую структуру тироксина (формулу надо знать).

В 60-е годы вернулись к вопросу о химической природе гормона, было установлено, что в крови присутствуют ди-, три- и тетраиод тиронии. Некоторые авторы считали, что Т₄ выделяется в кровь, поступает в ткани и там преобразуется в Т₃ и Т₂, другие же (Роже) справедливо считали, что это может происходить и в самой щитовидной железе.

Согласно современной точке зрения щитовидная железа секретирует тироксин и трииодтиронин. Обе эти иодсодержащие аминокислоты влияют на общую метаболическую активность. Образование этих соединений происходит при посттранскрипционном иодировании тирозиновых остатков специфического белка, синтезируемого в железе. Внутриклеточный протеолиз этого белка приводит к освобождению гормонов. В щитовидной железе образуется кальциотонин - полипептид, который участвует в регуляции метаболизма кальция. Кальциотонин образуется также в паращитовидных железах и тимусе.

В щитовидной железе иод находится преимущественно в составе тиреглобулина - гликопротеида (М 660 000), на долю которого приходится значительная часть белка тиреоидных фолликулов. Тиреглобулин состоит из четырех субъединиц одинаковой молекулярной массы; белок содержит от 0,5-1% иода и 8-10% углеводов, представленных тремя типами полисахаридных фрагментов. Один из них содержит галактозу, маннозу и N-ацетилглюкозамин; два других содержат только маннозу и N-ацетилглюкозамин. Полисахаридные фрагменты присоединены к белку по амидной группе аспарагина, как и в гликопротеидах плазмы крови.

Регуляция синтеза тиреоглобулина. Синтез тиреоглобулина, также как и других белков щитовидной железы, регулируется типоталамо-гипофизарной системой. Гипоталамический «тиреотропин-регуляторный гормон» (TRH) контролирует скорость секреции тиреотропина (TSH) из аденогипофиза. TSH в свою очередь ускоряет синтез тиреоглобулина, стимулируя образование рибосомальной РНК и мРНК. Циркулирующие в крови тиреоидные гормоны оказывают ингибирующее действие (по типу обратной связи) на обоих уровнях - гипоталамическом и гипофизарном - на скорость секреции TRH и TSH соответственно; эти скорости изменяются обратно пропорционально концентрации тиреоидных гормонов в плазме.

Другой гиполамический регуляторный гормон, соматостатин, является ингибитором секреции TSH. Таким образом, осуществляется двойной гипоталамический контроль секреции TSH. Скорость секреции модулируется положительным (TRH-опосредованным) и отрицательным (соматостатин-опосредованным) механизмами.

Иодированные тиронины являются в основном компонентами тиреоглобулина: только 1% их (или меньше) находится в щитовидной железе в свободном состоянии. Четыре иодированных тиронина были идентифицированы в железе; наиболее важным в физиологическом отношении в физиологическом отношении являются l-тироксин и l-3,5,3’-трийодтиронин (биологическая активность последнего в 5-10 раз выше аналогичной активности тироксина!).

Следует отметить, что полный синтез полипептидных цепей тиреоглобулина, присоединение углеводных остатков и агрегация субъединиц предшествуют реакциям иодирования.

Биосинтез и секреция йодсодержащих тиреоидных гормонов. В щитовидной железе непрерывно происходит обновление иода вследствие поглощения его из крови и синтеза, а затем секреции (инкреции!) тиреоидных гормонов. \В организме содержится 20-30 мг йода, из них 20% в щитовидной железе, а концентрация в крови - 3,5-8,5 мкг%. Суточная потребность в йоде - 200 мкг. В организм йод поступает с растительной (58%) и животной (33%) пищей, с водой 4,2% и с вдыхаемым воздухом 4,8%. После переваривания йод неорганический всасывается в кровь и вместе с ней поступает в щитовидную железу. Уже через 15 секунд начинается задержка йода щитовидной железой, а через два часа пищевой йод максимально включается в клетки щитовидной железы/.

Процесс биосинтеза можно разделить на три этапа: 1) поступление йода в железу; 2) включение йода в определенные аминокислотные остатки тиреоидных белков; 3) протеолиз и выделение тиреоидных гормонов.

Щитовидная железа проявляет выраженную способность поглощать введенный парентерально или поступивший с пищей йод, который быстро накапливается в коллоиде тиреоидных фолликулов. Железа способна концентрировать йодид по крайней мере в 25 раз (по сравнению с его концентрацией в плазме) и быстро переводить йод в органически связанную форму. В норме в щитовидной железе находится примерно 10мкг обмениваемого (или свободного) йодида и 7500 мкг органически связанного йода.

Механизм накопления йода в железе связан с расходованием АТФ, поступлением в клетки К⁺ и выходом из них Na⁺, это указывает на сопряжение транспорта йода с обменом К⁺ - Na⁺. Другие железы, например слюнные железы, железы слизистой желудка, также концентрируют йодид. Так, в слюне, желудочном соке и молоке концентрация свободного йодида может быть в 14-48 раз более высокой, чем в плазме; однако эти железы в отличие от щитовидной не могут ни накапливать существенных количеств органическисвязанного йода, ни образовывать тироксин или трийодтиронин, ни проявлять ответную реакцию на тиреотропный гормон.

 

Синтез тироксина в составе тиреоглубулина включает:

1) иодирование тирозиновых остатков до монойодтирозина,

2) дальнейшее йодирование моноиодтирозина в дийодтирозин и

3) взаимодействие либо двух остатков дииодтирозина с образованием тироксина, либо же остатков моноиод- и дииодтирозина с образованием трийодтиронина.

Синтез тиреоидных гормонов в щитовидной железе катализируется тиреоид-пероксидазой. Фермент прочно связан с эндоплазматическим ретикулумом фолликулярных клеток щитовидной железы.

При гидролизе тиреоглобулина наряду с аминокислотами, которые обычно входят в состав белков, освобождаются также йодированные производные трех аминокислот - l-гистидина, l-тирозина и l-тиронина.

Йодирование тирозиновых остатков в тиреоглобулине катализируется тиреоид-пероксидазой в присутствии Н₂О₂. Иодид- ион должен потерять электрон, прежде чем он сможет заместить водород в ароматическом кольце.

Поскольку при протеолизе тиреоглобулина образуются не только иодированные тирозины, но и тироксин, то можно полагать, что пероксидаза участвует также во взаимодействии иодированных остатков тирозина. Особенности структуры глобулярного тиреоглобулина обеспечивает образование как моно-, так дииодтирозиновых остатков. Число последних в норме больше, поскольку отношение тироксина и трииодтиронина в тиреоглобулине 4:1. Следует отметить, что на 5000 аминокислотных остатков тиреоглобулина приходится только от 2 до 5 остатков тироксина. Образование тиреоидных гормонов оказывается реально возможным только в щитовидной железе, потому что в ней происходит концентрирование иодида и имеется ферментный механизм для его активирования, а тиреоглубулин находится в такой конформации, которая позволяет осуществляться контактам между специфическими тирозиновыми остатками.

Тиреоглобулин не имеет гормональных свойств, ими обладают только иодтиронины, освобождающиеся в результате протеолиза тиреоглобулина.

Синтез и протеолиз тиреоглобулина происходит непрерывно, скорость этих процессов регулируется несколькими функционирующими на различных уровнях механизмами.. На уровне железы TSH стимулирует аденилатциклазу, находящуюся в базальной мембране тиреоидных фолликулов. Простагландин Е₂ также способен стимулировать образование цАМФ в железе. Циклический нуклеотид инициирует ряд процессов, завершающихся секрецией тиреоидных гормонов. Двумя такими первоначальными процессами являются увеличение скорости образования коллоидных капелек и эндоцитоз этих капелек апикальной мембраной. Поглощенные капельки коллоида сливаются с лизосомами и под действием их протеолитических ферментов гидролизуется тиреоглобулин, освобождая гормоны, которые попадают в кровеносную систему. В норме у человека ежедневная секреция гормонов составляет примерно 70 мкг тироксина и около 25 мкг трийодтиронина.

Реутилизация йода имеет место в щитовидной железе, которая содержит микросомальную дегалогеназу, которая требует НАДФ и катализирует дейодирование моно- и дийодтирозина. Освобождаемый галоген оказывается доступным для реутилизации. Фермент не действует на йодированные тиронины, которые секретируются железой. При врожденном семейном зобе отсутствие этого фермента приводит к значительной потере щитовидной железой иодированных тирозинов.

Транспорт тироксина и трииодтиронина кровью.

Тироксин связывается с тремя белковыми носителями. Главным и специфическим переносчиком является гликопротеид (М 55 000), состоящий из четырех субъединиц одинаковой молекулярной массы; по электрофоретической подвижности он находится между a₁- и a₂-глобулинами; отсюда и его названия: тироксинсвязывающий глобулин и интер-a-глобулин. Другой белок плазмы, преальбумин, может при pH 8,6 связывать в 4 раза больше тироксина, чем глобулин; однако при физиологическом значении рН он связывает меньше тироксина, чем глобулин. Кроме того, небольшие количества тироксина могут транспортироваться альбумином. Все эти три белка синтезируются в печени.

Трийодтиронин также транспортируется в комплексе со специфическим тироксинсвязывающим глобулином, однако его сродство к глобулину примерно в десять раз меньше, чем тироксина. Это обстоятельство способствует поступлению гормона из крови в ткани и объясняет более высокую биологическую активность трийодтиронина; оно отражается на периоде полужизни гормонов в крови; у тироксина он составляет 6-7 суток, а для трийодтиронина только 2 суток.

В норме концентрации свободных Т₃ и Т₄ равны приблизительно 2 и 0,6 нг/100 мл соответственно; концентрация свободных гормонов составляет около трех тысячных концентрации связанных гормонов. Гормоны легко экстрагируются бутанолом из комплексов с их белковыми носителями, но осаждаются вместе с белками плазмы при добавлении белковых осадителей. Показатель СБИ (связанный с белками йод) используют для оценки количества циркулирующих в крови тиреоидных гормонов; в норме величина СБИ находится в пределах 4-8 мкг на 100 мл плазмы.

В норме на долю тироксина приходится примерно 85-90%, а на долю Т₃ 4-5 % всего йода плазмы; в небольших количествах могут присутствовать 3,3’-дийодтиронин и иногда монойодтирозин. Остальная часть общего йода плазмы (обычно около 5%) приходится на долю неорганического йода. Последний может поступать в эритроциты, которые не содержат органически связанного йода.

Действие тиреоидных гормонов.

Основная биологическая роль тиреоидных гормонов заключается во влиянии на экспрессию генов. После введения гормон быстро попадает в клетки, быстро связывается с внутриядерным белком, входящим в состав хроматина; предполагают, что гормон стимулирует транскрипцию. Это позволяет объяснить увеличение скорости синтеза белка и активности многих ферментных систем, наблюдаемое после введения тироксина экспериментальным животным. Помимо рецепторов, находящихся в ядре, выявлены рецепторы тиреоидных гормонов в митохондриальной мембране, а еще один из белков цитозоля тоже служит рецептором трийодтиронина, в меньшей степени, менее эффективно этот рецептор связывает тироксин (Т₄). Причем не имеется сведений об участии цитозольного рецептора в транспорте гормона к ядрам клеток-мишеней, как это имеет место в случае с рецепторами стероидных гормонов. Связывание тиреоидных гормонов с ядерными белками влияет на рост, развитие клеток и функции, связанные с дифферецировкой и сохранением уровня дифференцировки. Митохондриальный связывающий белок участвует, вероятно, в регуляции обмена энергии.

Тиреоидные гормоны ускоряют клеточные реакции практически во всех органах и тканях. Это проявляется в повышении основного обмена, ускорении роста и увеличении потребления кислорода (О₂). Насколько они важны для роста и развития головастиков видно из следующего примера: после удаления щитовидной железы нарушается метаморфоз головастиков в лягушку и наоборот: помещение головастиков в среду, содержащую незначительное количество тироксина (примерно 1мкМ) ускоряет их превращение в лягушек.

Введение тироксина экспериментальным животным приводит к увеличению активности многих ферментных систем. Так, например, усиливается окисление глюкозы; оно сопровождается, в частности повышением активности в печени глюкозо-6-фосфатазы и глюкозо-6-фосфат -дегидрогеназы. Получены данные об увеличение активности более 100 ферментных систем после введения тироксина.

Увеличение активности большого числа ферментов после введения тироксина, не является, по-видимому, следствием прямого действия гормона, а отражает резко выраженную стимулирующее действие гормона на синтез белка в ряде органов, в том числе в печени, мозге молодых крыс и мышцах. При этом стимулируется связывание аминоацил-тРНК с полирибосомами, синтез пептидной связи и транслокация; гормон не влияет на инициацию синтеза полипептидной цепи и терминацию ее синтеза.

Увеличивается также активность аденилатциклазы после введения тиреоидных гормонов.

Наблюдается индукция синтеза ряда ферментов: митохондриальной a-глицерофосфат-дегидрогеназы, ферментов орнитинового цикла, особенно карбамоилфосфат-синтетазы и аргиназы. Повышение активности ферментов происходит параллельно со стимуляцией синтеза РНК и с увеличением ДНК-зависимой РНК-полимеразной активности.

 

Калоригенное действие тиреоидных гормонов.

При добавлении к митохондриям in vitro тироксина в концентрации 10^-4-10^-3М наблюдается разобщение окислительного фосфорилирования ряда субстратов (например, b-оксибутирата) в митохондриях, что характеризуется повышением QО₂ без соответствующего увеличения синтеза АТФ. Одновременно наблюдается увеличение поступления Н₂О в митохондрии и набухание последних; это позволяет предполагать, что тироксин действует на митохондриальные мембраны. Именно влиянием тироксина на митохондрии объясняют характер его действия, и в частности термогенный эффект.

Следует подчеркнуть, что анаболический эффект тиреоидных гормонов проявляется на митохондриальном уровне; после инъекции гормонов в скелетной мышце увеличиваются размеры и количество митохондрий, а также число крист в них; в печени повышается дыхательная способность митохондрий и биосинтез митохондриальных дыхательных ферментов; в результате увеличивается способность к образованию АТФ.

Таким образом, вызываемое тиреоидными гормонами увеличение теплообразования обусловлено не разобщением митохондриального окислительного фосфорилирования, связанным с неэффективным функционированием митохондрий; более вероятным объяснением тиреоидного термогенеза следует считать увеличение расхода АТФ в энергозависимых процессах. Тироксин стимулирует Na+, K+-зависимую мембранную АТФазную активность. Транспорт Na+ является уникальным в том отношении, что он потребляет значительную долю (от 20 до 45%) всей энергии, поступающей за счет потребления кислорода и функционирует во всех клетках. Выкачивание Na+ из содержимого клетки является энергетически невыгодным и нуждается в свободной энергии, поставляемой за счет гидролиза АТФ. Весьма вероятно, что у млекопитающих Na+-насос наряду с его функцией по регулированию внутриклеточной концентрации ионов является одним из главных источников тепла.

 

Метаболизм тиреоидных гормонов.

Тироксин и трииодтиронин подвергаются дезаминированию, дейодированию и конъюгации. Дейодирование является часто первоначальной реакцией, оно происходит главным образом вне печени, две другие реакции активно протекают в печени, однако не ограничены этим органом.

Поскольку гормоны подвергаются в печени метаболическим превращениям, а также вследствие транспорта их по системе внутрипеченочной циркуляции, печень выступает как главный орган, регулирующий уровень Т₄ и Т₃ в крови. До 40% инъецированного тироксина оказывается в печени через 1 минуту после введения. Небольшая доля неизмененного гормона вместе с йодидом появляется в желчи и моче.

Тиреоидные гормоны, так же как и некоторые из их метаболитов, могут конъюгировать с глюкуроновой кислотой и транспортироваться по системе внутрипеченочной циркуляции; в особых случаях может осуществляться конъюгация с сульфатом и О-метилирование.

Дейодирование тироксин-дегалогеназой (иодтиронин-дегалогеназой) является, вероятно, первым превращением Т₄ и Т₃, происходящим в скелетной мышце, почке, печени и сердце. В отличии от тиреоидной и печеночной дегалогеназ тироксин-дегалогеназа не атакует йодированные тирозины. Тироксин-дегалогеназа из мышц активируется флавинами и ионами Fe²⁺ и атакует тироксин примерно в 3-4 раза быстрее, чем трийодтиронин.

Главным продуктом, образующимся из органически связанного и йода, является йодид, которые и являются главным компонентом йодсодержащих продуктов мочи; только около 1% общего йода мочи находится в составе тиронинов. Почки очищают плазму от йодида со скорость примерно 33 мл/мин.