Местные анестетики. Классификация. Механизм анестезирующего эффекта. Связь между химической структурой и действием.

Классификация: химически МА - это эфиры или амиды бензойной и парааминобензойной кислот (иногда других ароматических кислот) Характер связи - амидная или эфирная определяет свойства этих веществ и их судьбу в организме. Эфиры: пр. бензойной к-ты - кокаин, пр. парааминобензойной к-ты - анестезин, новокаин, дикаин. Амиды пр. ацетанилида - лидокаин, тримекаин, пиромекаин, ультракаин, мепивакаин.

Механизм д-я:МА обратимо блокируют генерацию и проведение нервных импульсов.

Основная точка приложения - мембрана нервных клеток. МА обратимо блокируют проведение импульса по мембране аксонов и др. возбудимым мембранам, которые используют Nа каналы как главный генератор потенциалов действия.Механизм действия местных анестетиков - блокада «быстропроводящих» натриевых каналов (в фазу возбуждения мембраны) за счет связи с рецепторами внутри каналов.Активация и инактивация мембранных каналов объясняется конформационными изменениями структуры мембран. Ионы Са ++ регулируют эти процессы за счет взаимодействия с рецепторами. Местные анестетики выступают как конкурентные антагонисты Са++.Заряд мембраны стабилизирован. Волна возбуждения наталкивается на этот участок, затухает, перестает генерировать возбуждение соседних участков мембраны. Нарушается генерация потенциала действия и проведение прекращается.Местные анестетики являются «стабилизаторами мембраны». Этот эффект характерен и для мембран миокарда, на нем основано противоаритмическое действие местных анестетиков.

Строение молекулы:В общем виде молекула включает 3 функциональных фрагмента:

1) ароматическая структура 2) промежуточная группа 3) аминогруппа.

Ароматическая группа липофильная, определяет способность проникать через мембраны.

Промежуточная группа - амидная или эфирная. МА с эфирной связью быстрее разрушаются, т.к. в организме много ферментов-эстераз (кровь, печень, тканевые жидкости).

Аминогруппа - гидрофильная, полярная. Определяет растворимость.

Предполагают, что во взаимодействии с мембраной участвуют ароматическая группа и аминогруппа.

Проникновение к нервному волокну:МА являются слабыми основаниями. Для клинического применения обычно выпускаются в виде солей, т.к. это улучшает растворимость и повышает стабильность растворов. В средах организма молекулы МА существуют либо в виде ионизированной формы, либо неионизированной. Соли местных анестетиков (в ампуле) находятся в ионизированной форме (среда кислая). Чтобы местный анестетик достиг нервных волокон, расположенных в мягких тканях, он переходит в неионизированную липоидорастворимую форму, так как в тканях среда слабощелочная. Рецепторы для МА, с которыми наиболее активно связывается ионизированная форма, расположены на внутренней стороне клеточной мембраны. Однако, для трансмембранного переноса необходима неионизированная форма.

Прежде чем местный анестетик вступит во взаимодействие с рецептором на мембране нервного волокна, он переходит в ионизированнуюформу (в эпиневрии). В очаге воспаления рН сдвинуто в кислую сторону, местный анестетик переходит в ионизированную форму, плохо проникает к нервному волокну, то есть неэффективен.

Анестетики:

АНЕСТЕЗИН Применяется только поверхностно. нерастворим. 5%-10% мази и присыпки - при заболеваниях кожи, сопровождающихся зудом, на раневые поверхности. Суппозитории (по 0,1 г препарата) - при заболеваниях прямой кишки (трещины, геморрой). Порошки, таблетки, «Альмагель А» - для обезболивания слизистых оболочек при спазмах и болях в желудке, повышенной чувствительности пищевода.

ДИКАИН = ТЕТРАКАИН только поверхностно. высокотоксичен. В глазной практике - 2-3 капли 0,25-2% раствора. выпускаются глазные пленки с дикаином. В оториноларингологической практике - при оперативных вмешательствах удаление полипов, операция на среднем ухе. В хирургической практике - для анестезии гортани при интубации. Детям до 10 лет анестезию дикаином не производят.

НОВОКАИН Помимо местноанестезирующего действия при всасывании оказывает резорбтивное действие: уменьшает образование ацетилхолина, блокирует вегетативные ганглии, уменьшает спазмы гладкой мускулатуры, понижает возбудимость мышцы сердца и возбудимость моторных зон коры головного мозга. Инфильтрационная анестезия - 0,25-0,5% Спинномозговая анестезия - 5% Проводниковая анестезия -1-2% Перидуральная анестезия - 2% Растворы новокаина применяются также для лечения некоторых заболеваний внутривенно и внутрь. Гипертоническая болезнь, спазмы кровеносных сосудов, фантомные боли, нейродермит, иридоциклит, спазмы гладкой мускулатуры кишечника (свечи). Новокаин применяют для растворения пенициллина с целью удлинения действия. Оказывает антисульфаниламидное действие - при метаболизме образует ПАБК.

ЛИДОКАИН = КСИКАИН все виды местной анестезии. Концентрации те же, что и для новокаина.

Не оказывает антисульфаниламидного действия, так как не образует ПАБК. Наряду с местноанестезирующей активностью лидокаин обладает выраженным антиаритмическим действием за счет стабилизирующего действия на клеточные мембраны миокарда.

ТРИМЕКАИН = МЕЗОКАИН По структуре и свойствам близок к лидокаину.

Все виды анест. В концентрациях 2-5% вызывает поверхностную анестезию (офтальмология, оториноларингология 2-8 капель). Относительно мало токсичен. Нет раздражающего действия.

ПИРОМЕКАИН = БУМЕКАИН По структуре близок к тримекаину. Применяют для поверхностной анестезии. Офтальмология - 0,5-1% раствор 3-6 капель. Оториноларингология -1-2% раствор 1-5 мл. Бронхография - 2% раствор 10-15 мл.

КОКАИН Вызывает сужение сосудов в области нанесения. Оказывает выраженное влияние на ЦНС.

При всасывании вызывает эйфорию, возбуждение, затем угнетение ЦНС. При его применении возможны передозировки, приводящие к смерти. Выраженное сосудосуживающее действие кокаина приводит к развитию острого гипертензивного синдрома, приводящего к инфаркту миокарда и инсульту.Передозировки кокаина обычно приводят к из-за аритмий, угнетения дыхания и судорог.

БУПИВАКАИН=МАРКАИН=АНЕКАИН Высокоактивный препарат с выраженной МА активностью длительного действия (3-7 часов), начало действия через 5-10 минут. Применяют 0,25-0,75% растворы (не более 175 мг). Более кардиотоксичен, чем другие МА Не применяется у детей младше 12 лет.

УЛЬТРАКАИН Комбинированный препарат. Состав: МА артикаин + адреналин. Эффект развивается через 1-3 мин. Продолжительность не менее 45 мин. Содержание адреналина низкое.

Аллергические реакции относительно редко. Не вводится внутривенно! Максимально допустимая доза для взрослых - 7 мг\кг массы тела.