Нейролептики. Классификация. Производные бутирофенона. Механизм действия. Фармакологические эффекты. Применение. Побочные эффекты.

Нейролептики - фармакологические средства, используемые для купирования симптоматики психозов (бред, галлюцинации, ажитированное состояние). Сама принципиальная возможность применения физиологически активных соединений, влияющих на синаптическую передачу в ЦНС обусловлена тем, что определенные психические заболевания в значительной мере или полностью определяются нарушениями в функционировании отдельных медиаторно-рецепторных систем головного мозга человека. Патогенез шизофрении - связывают с гиперфункцией дофаминергич. ядер ЦНС. Состояние тревоги - с повышением роли адренергических структур. Нарушение циклов сна - (бодрствование) с дисфункцией серотонинергич с-мы

Классификация1: Седативные: дроперидол, аминазин, хлорпротиксен, клозапин, левомепромазин. Антипсихотические: галоперидол, пимозид, этаперазин, тиоридазин, сульпирид.

Классификация2: Фенотиазины: с алифатическим радикалом (аминазин, пропазин, левомепромазин), с пиперазиновым радикалом(трифтазин, этаперазин), с пиперидиновым радикалом(тиоридазин, неулептил). Бутирофеноны: галоперидол, дроперидол, трифлуперидол. Дифенилбутаны: пимозид=орап трифтазин флуспирилен=имап. Тиоксантены: хлорпротиксен. Дибензазепины: клозапин. Бензамиды: сульпирид. Индолы: резерпин, карбидин.

Галоперидол: начинает действовать быстро и долго, мало влияет на вегетативную иннервацию, психотропная избирательность, мало α-адреноблокирующее действие, отсутствует М-холиноблокирующий эффект, малое влияние на системную гемодинамику, вызывает экстрапирамидные расстройства

Эфекты и механизм: 1.Психотропное действие нейролептиков определяется соотношением 2-х эффектов: нейролептического и антипсихотического. Нейролептический эффект (седативный эффект) выражается в: общей психической заторможенности, глубоком успокоении, развитии эмоциональной индифферентности, снижении реакции на внешние стимулы, ослаблению агрессивности. Антипсихотический эффект выражается в: устранении специфических для психозов симптомов (таких как бред, галлюцинации), усилении побуждений, интереса к окружающему. Разделение нейролептиков на антипсихотические и седативные имеет большое значение для клиники. Биохимические механизмы: Антипсихотический эффект обусловлен антагонизмом по отношению к дофаминовым рецепторам головного мозга (отчасти и к серотониновым). Дофаминовые рецепторы (Д2) широко распространены в различных структурах ЦНС, их блокада различными средствами сопровождается разнообразными поведенческими, неврологическими, вегетативными реакциями. Блокада дофаминовых рецепторов мезолимбической и мезокортикальной системы лежит в основе проявления антипсихотического эффекта гипоталамуса - снижение температуры тела, повышение выработки пролактина триггерной зоны рвотного центра - противорвотное действие экстрапирамидной системы - экстрапирамидных расстройств. Блокада других, отличных к Д2, дофаминовых рецепторов (Д4) и серотониновых рецепторов - выявлено у атипичных нейролептиков (клозапин). Блокада адренорецепторов - седативный эффект. Блокада М-холинорецепторов - меньше экстрапирамидных расстройств. Нейролептический эффект (седативный эффект) обусловлен антагонизмом по отношению к альфа-адренорецепторам ЦНС (в меньшей степени - к М-холинорецепторам и гистаминовым рецепторам). 2.Потенциирование наркоза и анальгезии: (Удлинение и усиление действия депрессантов ЦНС) Обусловлено блокадой альфа-адренорецепторов ретикулярной формации ствола мозга и снижением потока активирующих влияний в кору. 3.Противорвотное действие: Нейролептики предупреждают рвоту, возникающую в результате раздражения рецепторов триггерной зоны рвотного центра (продолговатый мозг, дно четвертого желудочка). Обусловлено блокадой дофаминовых и серотониновых рецепторов триггерной зоны, в результате сигналы не поступают в рвотный центр. 4. Гипотензивное д-е: Обусловлено блокадой альфа-адренорецепторов в гипоталамусе и в периферических сосудах. 5.Понижение t тела: Обусловлено блокадой адрено- и серотониновых рецепторов, снижением активности терморегулирующих центров гипоталамуса и уменьшением теплопродукции, а также расширением сосудов и увеличением отдачи тепла.

Показания:1.Психозы с бредом, галлюцинациями, маниями, агрессивностью. 2.Психомоторное возбуждение при обострении психических заболеваний, реактивные психозы при психотравмирующих ситуациях (стихийные бедствия, массовые катастрофы). 3.Тошнота и рвота центрального происхождения (не при рвоте беременных - тератогенное действие), в настоящее время вытесняются препаратами более избирательного действия - метоклопрамид. 4.Травматический и ожоговый шок. 5.Гипертонические кризы с явлениями энцефалопатии. 6.Нейролептаналгезия - как метод хирургического обезболивания. (Дроперидол в сочетании с опиоидным аналгетиком фентанилом. Для потенцирования действия препаратов т.е. для удлинения и усиления действия.)

Побочные эффекты: 1. Экстрапирамидные расстройства (паркинсонизм, дискинезии). 2.Эндокринные нарушения. Быстро развиваются при применении больших доз. Проявляются: снижением продукции половых гормонов, (развитие импотенции и бесплодия), избыточной продукцией пролактина, (у женщин - аменорея, галакторея у мужчин - гинекомастия), снижением секреции гормонов гипофиза, (АКТГ,СТГ,ТТГ, гонадотропных гормонов, окситоцина), замедлением обмена веществ (ожирение). 3.Гепатотоксическое действие. Нарушение функции печени сопровождается желтухой. 4.Аллергические реакции. В виде кожных проявлений, агранулоцитоза, гемолитической анемии. 4.Осложнения со стороны глаз. Помутнение роговицы и хрусталика. 5. Злокачественный нейролептический синдром. При длительном применении больших доз нейролептиков. Проявляется напряжением мышц, высокой температурой, достигающей критических значений, быстрым развитием коматозного состояния. Нейролептический паркинсонизм: Паркинсонизм - заболевание, основные проявления которого: ригидность, тремор (постоянное непроизвольное дрожание кистей рук, нижней челюсти, головы), акинезия (нарушении двигательной функции, бедность движений). При паркинсонизме в экстрапирамидной системе резко снижено содержание дофамина. Ослаблено его тормозное влияние на холинергические нейроны (участвуют в регуляции функции двигательных нейронов спинного мозга). Возрастают холинергические активирующие влияния. Может развиваться в результате: склероза мозговых артерий, травмы мозга, инсульта, энцефалита, после приема лекарственных препаратов (аминазин, галоперидол, метилдофа, резерпин).