ПАТОГЕНЕЗ. Первичные гломерулонефриты
Первичные гломерулонефриты - аутоиммунный (1-й тип); - идиопатический экстракапиллярный гломерулонефрит (2-й тип) - мембранозно-пролиферативный гломерулонефрит; Постинфекционные быстропрогрессирующие гломерулонефриты - острый пострептококковый гломерулонефрит; - гломерулонефрит при септическом эндокардите; - гломерулонефрит после вирусной инфекции (грипп А», парамиксовирус); - гломерулонефриты, вызванные паразитами. Гломерулонефриты при системных заболеваниях соединительной ткани. Патогенез (основные патогенетические формы): Тип I -аутоиммунный с антителами против антигенов базальной мембраны. Тип II - иммунокомплексный. Тип III - комбинация аутоиммунного иммунокомплексного вариантов.
При этом варианте ГН происходит развитие клеточных и гуморальных иммунных реакций против компонентов собственной тканей. Важнейшим признаком аутоиммунного процесса является образование аутоантител (ААТ). В зависимости от иммунологической специфичности ААТ делятся на: - органоспецифические - клеточно-специфические - органонеспецифические.
Циркулирующие ААТ – ведущий серологический маркер аутоиммунных поражений. Таким образом, в основе злокачественного, аутоиммунного ГН лежит развитие иммунного ответа против нормальных собственных тканей, как если бы они были чужеродными АГ.
Предрасположенность к аутоиммунным реакциям является генетически детерминированным явлением. Необходимым условием возникновения и течения ГН по аутоиммунному механизму является иммунодефицит, при котором понижены функции Т-лимфоцитов-супрессоров. Т-супрессоры обеспечивают толерантность к собственным АГ и ограничивают иммунный ответ.
Различие аутоиммунного варианта от иммунокомплексного заключается только в начальном этапе и формировании замкнутого круга аутоиммунных реакций. АГ БМ (гликопротеид). К нему образовываются ауто АТ. АТ соединяются с АГ БМ и фиксируются – активируется комплемент и хемотаксические факторы – привлекаются нейтрофилы к месту отложения АТ. – Нейтрофилы выделяют лизосомальные протеолитические ферменты, которые повреждают БМ. Вновь образуются АТ к разрушенной БМ. Главным медиатором повреждения в этой фазе являются моноциты, которые инфильтрируют клубочек и формируют полулуния в капсуле В этой фазе происходят наиболее тяжелые структурные поражения БМ с развитием полулуний, массивной протеинурией.. Последовательность патогенетических событий при ААГН можно схематически и упрощенно представить следующим образом: Причинный фактор + генетическая составляющая – повреждение тканей почки – гиперпродукция В – лимфоцитовсинтезирующих АТ к БМ и Т-лимфоцитов-эффекторов, обладающих выраженной цитотаксической активностью. Затем присоединяются все остальные эффекторные факторы воспаления: комплемент, лейкотриены, цитокины (интерлейкины, фактор некроза опухолей).
Ключевую роль играют ИК. ГН – классическое проявление иммунокомплексного патологичсеского процесса с нарушением клиренса ИК и отложением ИК в гломерулах.
Какие же генетически обусловленные факторы способствуют этой ИК патологии? Т.е. что способствует нарушению клиренса от ИК?
К настоящему времени известно следующее: · Патология системы комплемента, что ведет к нарушению растворения ИК, а это, в свою очередь к увеличению времени циркуляции ИК в кровяном русле и отложению их в органе – мишени, т.е. в почках · Блокада функциональной активности рецепторов фагоцитирующих мононуклеарных клеток, поэтому они не справляются с удалением ИК из кровеносного русла. · Избыточное образование ИК с определенной структурой и зарядом, которые способны связываться с заряженными молекулами почечных структур.
Таким образом, в сжатом виде патогенез ИК ГН можно представить следующим образом
Вариант – ИК откладываются сразу на эндотелии сосудов.
Так или иначе ИК откладываются на разных структурах клубочка: мембране, в мезангии, субэпителиально, субэндотелиально.
· комплемента · калликреин-кининовой · ренин-ангиотензинной · возникают гемокоагуляция и фибринолиз
Выделяются хемотаксические факторы в очаг повреждения – лимфоциты, моноциты, полиморфноядерные лейкоциты и др. Они в комплексе навызваются – мембраноатакующий комплекс.
Происходит деполимеризация белков БМ с повышением ее проницаемости.
Одновременно активизируются фактор Хаггемана + лейкоцитарные факторы, лизосомальные ферменты, что ведет к внутрисосудистой коагуляции, образованию микротромбов в капиллярах гломерул и отложение фибрина – т.е. к гибели клубочка.
Таким образом, играют основную роль 2 основных процесса: повреждение БМ в результате воспаления и тромбоз капилляров в результате гиперкоагуляции. Итог – склерозирование.
Отдельно следует остановиться на роли молекул адгезии, т.е. на роли эндотелия клубочковых капилляров. Этому фактору придается сейчас большое значение. Патологический процесс разворачивается на эндотелии сосудов. Эндотелий является с одной стороны мишенью действия цитокинов, а с другой стороны сам синтезирует ряд провоспалительных цитокинов, поддерживая, тем самым, воспалительный процесс. Т.е. эндотелиальные клетки не пассивны.
Эндотелиальные клетки сами регулируют процессы свертывания крови, адгезии, и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус.
Эндотелиальные клетки участвуют во всех фазах острого и хронического воспаления: начальная вазодилатация, увеличение сосудистой проницаемости, прилипание лейкоцитов, активация лейкоцитов и др. Для того, чтобы лейкоциты прилипли к стенке сосуда необходимы факторы адгезии. Имеется 30 клеточных повехностных молекул со свойствами адгезии. Они отосятся к 3 группам – самейство селектинов, интегринов и иммуноглобулинов.
Все молекулы адгезии выполняют 3 основные функции: - привлечение клеток в лимфоидную ткань - их миграция в зону воспаления - стимуляция активности лейкоцитов.
Их основная задача – привлечь клетки в зону воспаления.
При отсутствии воспаления спонтанная адгезия лейкоцитов к эндотелию ограничена. Для перехода из кровяного русла в ткани лейкоциты должны сначала прилипнуть (адгезироваться) к сосудистому эндотелию
Под воздействием цитокинов ЭК активируются: происходит гиперэкспрессия генов и увеличение синтеза белка.
Происходит перепрограммирование сосудистого эндотелия, получившее название активация эндотелиальных клеток. При этом развиваются каскадные процессы взаимодействия эндотелия и лейкоцитов, которые условно подразделяются на несколько этапов: 1. Замедление скорости лейкоцитов в сосудистом русле. Клетки как бы перекатываются вдоль стенки сосуда (rolling) 2. Фаза запускания (triggering) – активации молекул адгезии тромбоцитов. 3. Фаза сильной адгезии клеток. В эту фазу движение лейкоцитов замедляется а затем останавливается. 4. Фаза миграции лейкоцитов в ткани под влиянием цитокинов
В патогенезе большая роль принадлежит высокой активности гемокоагуляционных процессов, возникновению фибриновых тромбов с последующей экстракапиллярной пролиферацией.
|
