Генетичний контроль розвитку

Головним методом вивчення генетичного контролю розвитку –– використання мутацій. Аналіз генетичного контролю показує, що роль генів неоднакова:

1) частина геному визначає життєво важливі функції, без яких неможливе існування клітини;

2) є гени, які забезпечують детермінацію, диференціювання і морфогенез.

Для аналізу генетичного контролю необхідно знати первинну

дію даних генів, їх плейотропну дію, а також дію мутацій на фенотип (дизруптивну або гомеозисну).

Дизруптивні мутації приводять до порушень нормального розвитку, відсутності або аномальної будови органів..

Генетичні дослідження гомеозисних мутацій у дрозофіли показали, що це комплекси генів відповідальні за направлення розвитку сегментів тіла, тобто це гени –– перевимикачі.

Таким чином, органогенез –– це період, коли розвиток органів, систем органів контролюється скоординованою дією сотень генів. Про значення генетичного контролю говорять багаточисельні спадкові хвороби, які викликані геномними або хромосомними мутаціями.

Ембріональна індукція – це взаємодія частин організму, який розвивається. В класичному досліді Г. Шпемана та співробітників показано, як одна ділянка зародка впливає на розвиток іншої.

 

Ембріональна індукція

 

Рис. 6. Пересадка спинної губи від зародка-донора на черевну сторону

зародка-реципієнта.

А — схема досліду; Б — поперечний зріз на стадії закладки двох комплек­сів осьових органів:

1 — первинний зародок, 2 — вторинний, індукований зародок.

 

З цих та подібних дослідів були зроблені такі висновки:

по-перше, ділянка взята з дорсальної губи бластопора, здатна направляти і переключати (індукувати) розвиток ембріонального матеріалу біля якого вона знаходиться на певний шлях розвитку;

по-друге, бічні і черевні сторони бластопора мають більш значні потенції до розвитку;

по-третє, досить точна будова новоутворених органів в місці пересадки вказує на ембріональну регуляцію. Це означає, що фактор цілісності організму приводить до досягнення кінцевого результату з нетипових клітин в нетиповому місці, як би керуючи процесом, регулюючи його з метою досягнення необхідного результату.

Г. Шпеман назвав спинну губу бластопора первинним ембріональним організатором (первинним – тому, що на більш ранніх стадіях розвитку подібного впливу не було, первинним – тому, що вплив був на морфогенез. Зараз встановлено, що головна роль належить хордомезодермальному зачатку, який й назвали первинним ембріональним індуктором, а сам процес – ембріональною індукцією.

Цілісність онтогенезу визначає також детермінація (В. Ру, 1887), (детермінація –– виникнення якісних відмінностей між частинами організму, які визначають подальший розвиток до того, як виникнуть морфологічні відмінності), а також –– ембріональна регуляція (процес відновлення нормального розвитку зародку або зачатку органа після порушення).

Вроджені вади розвитку.

Під вродженими вадами розвитку (ВВР) розуміють стійкі морфологічні зміни органу (органів), які виходять за межі варіації їхньої будови, які виникають внутрішньоутробне (частіше) чи після народження дитини (небагато).

До ВВР відносять слідуючи порушення розвитку:

Аплазія (агенезія) –– вроджена відсутність органа.

Гіпоплазія (гіпотрофія) –– вроджене порушення дозрівання органів (нестача маси чи розмірів органів, які перевищують два стандартних відхилення від середніх для даного віку показників).

Гіпертрофія (гіперплазія) –– вроджене збільшення маси і розмірів органів за рахунок збільшення кількості (гіперплазія) чи об’єму (гіпертрофія) клітин.

Макросомія (гігантизм) –– збільшення довжини тіла.

Гетеротопія –– наявність клітин чи тканин одного органа в другому, або в тих ділянках того ж самого органу, де вони повинні бути.

Ектопія –– розташування органу в незвичному місці.

Дуплікація –– подвоєння, а також збільшення у числі органів або їх часток (подвоєння матки, подвійна доза аорти, поліспленія).

Стеноз звуження каналу або отвору.

Атрезія –– відсутність природного каналу чи отвору.

Нерозділення органів (синдактилія, симподія, сирепомелія) або двох симетрично чи асиметрично з’єднаних близнюків.

Персистування –– залишки ембріональних структур (наприклад, зона метонедорогенної ділянки у нирці новонародженого, боталова протока у дитини старшої 3 місяців).

Дизрафія (арафія) –– незрощення ембріональних щілин (розщелина губи, незмикання кісток черепа і хребта, частіше за все супроводжується черепно і спинномозковими грижами).

Порушення лобуляції –– зміна кількості долей (легень, печінки, нирок).

Утворення несправжніх водянок (гідроцефалія, гідронефроз).

Інверсія –– зворотнє (дзеркальне) розташування органів.

Для розуміння генетики ВВР, розуміння ролі спадкових факторів та факторів середовища, їх походження, необхідно знати класифікацію ВВР і механізми їх формування в онтогенезі.

Вроджені пороки діляться на:

1) Клітинні (клітинні гетерокопії, гетероплазії, незрілість клітин та їх структур, персистування, аплазії);

2) Тканинні (тканинні гетеротопії, синдактилії);

3) Органні.

В залежності від послідовності виникнення розрізняють

первинні та вторинні пороки:

1) первинні вади обумовлені дією шкідливого фактора (генетичного чи екзогенного);

2) вторинні вади –– ускладнення первинних, тобто, “вади вад”.

Наприклад, артезія сильвієва водопроводу, як причина гідроцефалії буде первинною вадою, а гідроцефалія –– вторинною, вроджена косолапість –– є ускладненням спинномозкових гриж.

За об’ємом пошкодження первинні ВВР діляться на:

а) ізольовані (поодинокі, локальні) –– локалізовані у одному органі (наприклад, стеноз привратника, персистування баталова протока): ізольовані –– 50, 9%;

б) системні –– вади в межах однієї системи органів (наприклад, хондродисплазія, артрогрипоз): системні –– 2, 2%;

в) множинні –– локалізовані в органах двох чи більше систем. Множинні пороки складають 46, 9% (встановлення первинної множинної вади має велике значення, особисто для діагностики хромосомних хвороб, оскільки це все первинно множинні вади).

Первинні вади розвитку (ВООЗ, 1971) поділяються на:

1) Спадкові (генні, хромосомні);

2) Екзогенні (пошкодження тератогенними факторами ембріону або плоду);

3) Мультифакторіальні (які визначаються генетичними та екзогенними факторами);

4) Вади невстановленої етиології.

Вроджені вади розвитку органів і систем:

1) Вади ЦНЕ: органів чуття;

2) Вади лиця та шиї;

3) Вади серцево – судинної системи;

4) Вади дихальної системи;

5) Вади органів травлення;

6) Вади кістково – м’язової системи;

7) Вади сечової системи;

8) Вади статевих органів;

9) Вади ендокринних залоз;

10) Вади шкіри та їх придатків;

11) Інші вади.

Множинні вроджені вади:

1) Хромосомні синдроми;

2) Генні синдроми;

3) Синдроми, які обумовлені ембріопатіями;

4) Синдроми невстановленої етиології;

5) Некласифіковані комплекси множинних вад.

Тератогенні фактори середови­ща.

Фактори, які здатні викликати порушенні розвитку (аномалії і вади), називаються тератогенами (від греч. teratos — каліцтво ). Наука про вроджені аномалії називається тератологією.

Тератогени діють упродовж певних критичних періодів. Для будь-якого органу найбільш критичним періодом є час його росту й утворення характерних структур. Різні органи мають різні критичні періоди. Серце формується між 3-м і 4-м тижнями. Мозок і скелет чуттєві до шкідливих впливів постійно, починаючи з 3-го тижня після запліднення до кінця вагітності.

Існує дуже багато тератогенів, які сильніше діють в певні фенокритичні періоди розвитку організму, викликаючи гаметопатії, ембріопатії, фетопатії та онтофілогенетичнообумовлені вади розвитку. Одні фактори викликають генні мутації. Іонізуюча радіація, лікарські препарати призводять до розриву хромосом і до зміни структури ДНК.

Всі фактори зовнішнього середовища, які виконують патогенетичну роль у розвитку виникненні вад, можна виділити в такі групи:

1. Фактор часу (частота народження дітей з патологією залежить від року і сезону).

2. Географічні фактори (є відомості про різні частоти народження дітей з патологією в різних географічних зонах та популяціях).

3. Фактори материнського організму (гормональний статус матері, спадкова схильність, яка визначається полігенними системами антигенів, імуноглобулінів...).

4. Внутрішньоутробні фактори (механічні і гормональні процеси, які пов’язані з родами, близнюковою вагітністю, положенням плоду...).

5. Фактори плоду (зовнішні фактори, які діють безпосередньо на плід і порушують його розвиток).

6. Тератогенні фактори (рентгенівське обстеження, хвороби під час вагітності, продукти харчування, лікарські препарати).

7. Фактори, які впливають на організм в пери- і постнатальному періоді (різноманітні фактори, які провокують розвиток патології).

З цих груп більшість факторів можна віднести до індикаторних і провокуючих факторів і тільки фактори з груп 4, 6, 7 мають потенційну тератогенну дію.

Багато ліків здатні викликати вади розвитку. Наприклад, хінін може викликати глухоту. Дуже слабкий транквілізатор талідомід широко використовувався у 60-х роках. У жінок, які приймали талідомід, народилось більш ніж 7000 дітей із вадами розвитку (рис.9).

 

 

Рис.9. Уроджена вада, як наслідок впливу дії екзогенного фактору на вагітну матір (вживання талідоміду).

 

Вроджена патологія, викликана порушеннями розвитку плоду, спостерігається в приблизно 2% немовлят і є найбільш частою причиною неонатальної смертності і захворюваності. При більшості аномалій не виявляється ніяких хромосомних порушень і вони не успадковуються. Незважаючи на виявлення багатьох тератогенних агентів, причина більшості порушень є невідомою. Найбільш вивченими причинами гаметопатій і киматопатій є наступні:

1. Іонізуюче випромінювання: крім прямої дії впливу на ДНК і генетичний апарат клітини, іонізуюча радіація має прямий токсичний ефект на клітини плоду і є причиною багатьох вроджених аномалій у результаті впливу її в період вагітності;

2. Тератогенні вірусні інфекції: вірус краснухи є найбільш сильним тератогенним вірусом, тобто він служить причиною великої кількості вроджених дефектів. Трансплацентарне інфікування плоду вірусом під час першого триместру вагітності, коли плід розвивається найбільше активно, приводить до розвитку великої кількості вроджених аномалій. Найбільш виражений ризик (близько 70%) у перші 8 тижнів вагітності. Вірус краснухи порушує синтез білків у тканинних культурах. Синдром краснухи поєднує тріаду уроджених аномалій: пороки серця, глухоту і катаракту, що дуже часто спостерігаються в хворих дітей. Також були описані випадки мікроцефалії, розумовій відсталості і мікрофтальмії. Ризик інфікування плоду вірусом краснухи різко знизився в результаті імунізації проти цієї інфекції. Тератогенний ефект інших вірусних інфекцій дискутується. Маються повідомлення про тератогенну дію вірусів грипу, паротиту (свинки) і вітряної віспи.

Тератогенну дію мають найпростіші із класу споровиків – токсоплазма гонді. Якщо мати хвора на токсоплазмоз, то через плаценту токсоплазми можуть потрапити у зародок і викликати ураження мозку і очей.

3. Медикаменти: під час вагітності необхідно виключити прийом ліків, за винятком випадків, коли це необхідно для порятунку життя матері чи плоду. Немає ліків, які можуть бути цілком безпечними, особливо під час раннього періоду вагітності.

Талідомід: є слабким седативним препаратом, що широко використовувався в Європі в 60-х роках, поки не з'явилися докази того, що він є причиною значних порушень розвитку плоду (фекомелїя) при використанні його під час вагітності. Порушення розвитку кінцівок ніг і рук дитини нагадують ласти моржа — короткі кукси кінцівок, близько розташовані до тулуба.

Диэтилстильбэстрол: є синтетичним эстрогеном, що широко використовувався в 50-х роках для лікування загрозливого аборту. У дочок жінок, що приймали диэтилстильбэстрол, часто розвивалися епітеліальні аномалії піхви, включаючи збільшення кількості слизуватих залоз (вагинальний аденоз), у більш важких випадках — світлоклітинну аденокарциному.

Алкоголь (фетальный алкогольний синдром): споживання матір'ю алкоголю під час органогенезу в ранній період вагітності приводить до вроджених порушень, виразність яких залежить від кількості вжитого алкоголю, коли жінка може ще не знати, що вона вагітна. Фетальний алкогольний синдром (Фас) виявляється в 1 з 1000 новонароджених у США й у 30-50% дітей, породжених матерями, що вживають більш 125 мл алкоголю у день. Фас характеризується відставанням у фізичному розвитку, наявністю порушень будови лицьового черепа (вузькі очні щілини, мікрогнатія), серцевих пороків (найбільше часто — дефекти перегородок), порушеннями будови хребта, включаючи spina bifida, і розумової відсталості з мікроцефалією і недорозвиненням мозку.

Багато із штучно створених речовин, які використовуються в господарстві людиною, також мають тератогенну дію. Наприклад, пестициди й органічні речовини, які містять ртуть, викликають порушення неврологічного характеру й аномалії поведінки у дітей, матері яких під час вагітності вживали їжу, що містила ці речовини.

Однією з причин вроджених вад можна вважати гіпоксію. Гіпоксія в період органогенезу гальмує плацентацію, розвиток зародка, і в ряді випадків призводить до розвитку вроджених вад та загибелі плоду.

Неповноцінне харчування матері, дефіцит мікроелементів, наприклад, цинку, призводить до розвитку вад центральної нервової системи, гідроцефалії, мікроанофтальмії, викривленню хребта, серцевих вад та ін.

Ендокринні захворювання у вагітної жінки часто призводять до самовільного аборту чи порушення морфологічної і функціональної диференціації органів плода, які визначають високу ранню дитячу смертність.

Тератогенний ефект доведено для цукрового діабету. Діабетична ембріопатія проявляється комплексом вроджених вад, з яких 37% – вади кістково-м’язової системи, 24% – вади серця і судин, 14% – вади центральної нервової системи. Вади розвитку дітей при цукровому діабеті матері спостерігаються у 6% випадків.

Відома залежність стану здоров’я дітей від віку батьків. Наприклад, вроджені вади опорно-рухової і дихальної систем дещо частіше спостерігаються в юних матерів, ніж у матерів 22-35 років.

У матерів, старших, ніж 35 років, збільшується кількість множинних вад і вад центральної нервової системи. Найбільш чітка залежність від віку матері спостерігається у випадках народження дітей з трисоміями 13, 18, 21. У 35-39 років – один випадок на 185-190 народжень, а у 45 років, – один випадок на 25 народження. Встановлено, що поява у плода розщілин губ, піднебіння, ахондроплазії залежить від віку батька. Однак в розвинених країнах частота народжень дітей з множинною вродженою патологією значно знижується завдяки розвитку медико-генетичного консультування та пренатальної діагностики вродженої патології.

6. МАТЕРІАЛЬНЕ І МЕТОДИЧНЕ ЗАБЕЗПЕЧЕННЯ

учбові таблиці; методичні вказівки; збірники задач.

ПРАКТИЧНЕ ЗАНЯТТЯ № 21

ТЕМА

Синтетична теорія еволюції. Генофонд виду. Ідеальні та реальні популяції. Теорія еволюції як синтез дарвінізму і популяційної генетики. Біологічний вид, його критерії. Генофонд виду, його структура. Характеристики популяції. Морфологічні, екологічні, генетичні. Елементарні еволюційні фактори. Взаємодія і роль їх у створенні і закріпленні змін генетичного складу популяцій. Дрейф генів (генетико – автоматичні процесси) і особливості генофондів ізолятів.