Биотрансформация
Большинство лекарственных веществ в организме подвергается превращениям (биотрансформации). Различают метаболическую трансформацию (окисление, восстановление, гидролиз) и конъюгацию (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой и др.). Соответственно, продукты превращений называют метаболитами и конъюгатами. Обычно вещество подвергается сначала метаболической трансформации, а затем конъюгации. Метаболиты, как правило, менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ. Конъюгаты обычно малоактивны. Большинство лекарственных веществ подвергается биотрансформации в печени под влиянием ферментов, локализованных в эндоплазматическом ретикулуме клеток печени и называемых микросомальными ферментами (в основном изоферменты цитохрома Р-450). Эти ферменты действуют на липофильные неполярные вещества, превращая их в гидрофильные полярные соединения, которые легче выводятся из организма. Активность микросомальных ферментов зависит от пола, возраста, заболеваний печени, действия некоторых лекарственных средств. Так, у мужчин активность микросомальных ферментов несколько выше, чем у женщин (синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами). Поэтому мужчины более устойчивы к действию многих фармакологических веществ. У новорожденных система микросомальных ферментов несовершенна Активность микросомальных ферментов печени снижается в пожилом возрасте При заболеваниях печени активность микросомальных ферментов может снижаться, замедляется биотрансформация лекарственных средств, усиливается и удлиняется их действие. Известны лекарственные вещества, индуцирующие синтез микросомальных ферментов печени, например, фенобарбитал, гризеофульвин, рифампицин. Индукция синтеза микросомальных ферментов при применении указанных лекарственных веществ развивается постепенно (примерно в течение 2 нед). При одновременном назначении с ними других препаратов (например, глюкокортикоидов, противозачаточных средств для приема внутрь) действие последних может ослабляться. Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, левомицетин и др.) снижают активность микросомальных ферментов печени и поэтому могут усиливать действие других препаратов. Взаимодействие лекарственных веществ при биотрансформации Специфическая биотрансформация. Суксаметоний и прокаин гидролизуются холинэстеразой плазмы крови. Поэтому на фоне прокаина действие суксаметония пролонгируется. Пиридоксин (витамин В6) - ко-фактор ДОФА-декарбоксилазы, поэтому пиридоксин стимулирует периферическую биотрансформацию леводопы и уменьшает ее проникновение в ЦНС. Неспецифическая биотрансформация лекарственных веществ происходит под влиянием микросомальных ферментов печени. Известны индукторы синтеза микросомальных ферментов (фенобарбитал, фе-нитоин, гризеофульвин и др.) и ингибиторы микросомальных ферментов (циметидин, хлорамфеникол, фуразолидон, ингибиторы МАО). В связи с этим на фоне систематического применения фенобарбитала или гризеофульвина ослабляется действие глюкокортикоидов, контрацептивных средств для назначения внутрь. Фенитоин увеличивает возможность токсического действия парацетамола (ускоряется образование токсического метаболита парацетамола). Ингибиторы МАО пролонгируют действие барбитуратов.
2. Анальгетики Наркотические: А. Фенантрены – морфин, кодеин и дигидрокодеин Б. Фенилгептиламины - метадон В. Фенилпиперидины - тримеперидин (промедол), фентанил Г. Смешанные агонисты-антагонисты и частичные агонисты - пентазоцин, буторфанол, нальбуфин, бупренорфин, трамадол (трамал) Д. Антагонисты опиоидов - налоксон, налтрексон
Ненаркотические анальгетики - антипиретики
Средства, используемые при нейропатических болевых синдромах. 5. Мигрень 1.1. Лечение острых приступов а) ненаркотические анальгетики – ацетилсалициловая кислота, парацетамол и др. б) агонисты серотонина (5НТ1 – рецепторов) – суматриптан, наратриптан в) алкалоиды спорыньи – эрготамин г) противорвотные средства – метоклопрамид, домперидон 1.2.Профилактика приступов – пизотифен, трициклические антидепрессанты, натрия вальпроат, блокаторы Сa ++ каналов, ципрогептадин 6. Невралгии: постгерпетические, тройничного и языкоглоточного нервов и др. – карбамазепин, натрия вальпроат, трициклические антидепрессанты 7. Острые и хронические болевые синдромы (вспомогательные средства): n клонидин (инфаркт миокарда, опухоли, постоперационные боли и др.) n амитриптилин (хронические боли, опухоли,фантомные боли и др.) n кетамин (опухоли) n кальцитонин (метастазы опухолей в кости), соматостатин (опухоли гастроинтестинальной области и поджелудочной железы), кортикостероиды (компрессионная нейропатия) n бензофурокаин (панкреатит, перитонит, острый плеврит, колики и др.) n другие препараты с анальгетическим эффектом - баклофен (ГАМК-ергическое средство), дифенгидрамин (антигистаминное средство). 3. Бета-адреномиметики: а) бета1 -адреномиметики – добутамин*; б) бета2 -адреномиметики – сальметерол*, сальбутамол*, фенотерол, тербуталин; в) бета1 - и бета2 - адреномиметики – изопреналин (изадрин)*. β 1 -Адренорецепторы: 1. стимуляция деятельности сердца: а) усиление сокращений, б) учащение сокращений (повышение автоматизма синоатриального узла), в) облегчение атриовентрикулярной проводимости, г) повышение автоматизма атриовентрикулярного узла и волокон Пуркинье; 2. выделение ренина юкстагломерулярными клетками почек. β2 -Адренорецепторы (внесинаптические): 1.стимуляция деятельности сердца; 2. расширение кровеносных сосудов (в основном сосуды скелетных мышц); 3. расслабление гладких мышц бронхов; 4. снижение тонуса и сократительной активности миометрия; 5. сокращения скелетных мышц; 6. стимуляция гликогенолиза, уменьшение синтеза гликогена. β -Адреномиметики β 1 -Адреномиметики. При возбуждении β 1-адренорецепторов сердца через Gs -белки активируется аденилатциклаза, из АТФ образуется цАМФ, который активирует протеинкиназу А. При активации протеинкиназы А фосфорилируются (активируются) Са2+-каналы клеточной мембраны и увеличивается поступление ионов Са2+ в цитоплазму кардиомиоцитов. В клетках синоатриального узла вход ионов Са2+ ускоряет 4-ю фазу потенциала действия, импульсы генерируются чаще, частота сокращений сердца увеличивается. В волокнах рабочего миокарда ионы Са2+ связываются с тропо-нином С - сокращения сердца усиливаются (рис. 3). При возбуждении β 1 -адренорецепторов в клетках атриовентрикулярного узла ускоряются фазы 0 и 4 потенциала действия - облегчается атриовентрикулярная проводимость и повышается автоматизм. При возбуждении β 1-адренорецепторов повышается автоматизм волокон Пуркинье. При возбуждении β 1,-адренорецепторов юкстагломерулярных клеток почек увеличивается секреция ренина. К β 1-адреномиметикам относится добутамин. Увеличивает силу и в меньшей степени частоту сокращений сердца. Применяется как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности. β2 -Адреномиметики. β2-Адренорецепторы локализованы: 1) в сердце (1/3 β-адренорецепторов предсердий, '/4 β-адренорецепторов желудочков сердца); 2) в цилиарном теле (при возбуждении β2-адренорецепторов увеличивается продукция внутриглазной жидкости); 3) в гладких мышцах сосудов и внутренних органов (бронхи, желудочно-кишечный тракт, миометрий); при возбуждении β2-адренорецепторов гладкие мышцы расслабляются. В сердце возбуждение β2-адренорецепторов ведет к тем же эффектам, что и возбуждение β 1 -адренорецепторов (усиление, учащение сокращений сердца, облегчение атриовентрикулярной проводимости). Иначе проявляется возбуждение β2-адренорецепторов в гладких мышцах сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта, миометрия. Cпособствуют расслаблению гладких мышц сосудов, бронхов, желудочно-кишечного тракта, миометрия. К β 2-адреномиметикам относятся сальбутамол (вентолин), фенотерол (беротек, партусистен), тербуталин. Снижают тонус бронхов, тонус и сократительную активность миометрия. Умеренно расширяют кровеносные сосуды. Действуют около 6 ч. В акушерской практике в качестве токолитиков (при угрозе преждевременных родов), помимо указанных выше препаратов, применяют гексопреналин (гинипрал) и ритодрин. Для систематического предупреждения приступов бронхиальной астмы рекомендуют β 2-адреномиметики более длительного действия - кленбутерол, салметерол, формотерол (действуют около 12 ч). Побочные эффекты β 2-адреномиметиков: тахикардия, беспокойство, снижение диастолического давления, головокружение, тремор. К β 1 β 2 адреномиметикам относится изопреналин (изопротеренол, изадрин) В связи со стимуляцией β1-адренорецепторов изопреналин облегчает атриовентрикулярное проведение и применяется при атриовентрикулярном блоке в виде таблеток под язык. В связи со стимуляцией β2-адренорецепторов изопреналин устраняет бронхоспазм и может быть применен ингаляционно при бронхиальной астме. Побочные эффекты изопреналина: тахикардия, сердечные аритмии, тремор, головная боль. 4. PREDNISOLONE (ПРЕДНИЗОЛОН) Фармакологическое действие. ГКС. Оказывает выраженное противовоспалительное и противоаллергическое действие, обладает противошоковой и иммуносупрессивной активностью: Влияет на различные виды обмена: повышает уровень глюкозы в крови, оказывает катаболическое действие, способствует перераспределению жировой ткани, может вызывать остеопо-роз, вызывает задержку ионов натрия и воды в организме, повышает АД. Влияет на воспалительный процесс в соединительной ткани и снижает возможность образования рубцовой ткани. При местном применении оказывает противовоспалительное, противоаллергиче-ское и антиэкссудативное действие. Показания. Для приема внутрь и в/м: ревматизм; ревматоидный артрит; дерматомиозит; узелковый периартериит; склеродермия. Для инфильтрационного введения в ткани: эпи-кондилит, тендовагинит, бурсит, плечелопаточ-ный периартрит, келоиды, ишиалгии, контрактура Дюпюитрена, ревматические и сходные с ними поражения суставов и различных тканей. Режим дознрования. Для приема внутрь. При замешающей терапии взрослым назначают в начальной дозе 20-30 мг/сут, поддерживающая доза составляет 5-10 мг/сут. При необходимости начальная доза может составлять 15-100 мг/сут, поддерживающая - 5-15 мг/сут. Суточную дозу препарата следует снижать постепенно.
Побочное действие. Снижение сопротивляемости к инфекциям; замедленное заживление ран; синдром Иценко - Кушинга; увеличение массы тела; повышение кислотности желудочного сока, ульцерогенное действие на ЖКТ; нарушения водного и электролитного баланса: повышение выведения калия, задержка натрия в организме с образованием отеков; артериальная гипертония; повышение свертываемости крови; остеопороз, асептический некроз костей; гипергликемия вплоть до развития стероидного диабета, истощение (вплоть до атрофии) коры надпочечников; отрицательный азотистый баланс; стероидная катаракта, провоцирование латентной глаукомы, психические расстройства.
Противопоказания. Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, остеопороз, болезнь Иценко — Кушинга, склонность к тромбоэмболии, почечная недостаточность, тяжелая артериальная гипертония, системные микозы,вирусные инфекции, период вакцинации, активная форма туберкулеза, глаукома, продуктивная симптоматика при психических заболеваниях. Инфильтрационное введение в очаги поражения кожных покровов и тканей при ветряной оспе, специфических инфекциях, микозах, при местной реакции на вакцинацию, В офтальмологии — вирусные и бактериальные заболевания глаз, первичная глаукома, болезни роговицы с повреждением эпителия. В дерматологии - бактериальные, вирусные, грибковые поражения кожи, туберкулез, сифилис, опухоли кожи. Особые указания. Не предназначен для в/в введения. В течение суток рекомендуется применять с учетом циркадного ритма эндогенной секреции глкжокортикостероидов в интервале от 6 до 8 ч утра. При болезни Аддисона следует избегать одновременного применения с барбитуратами. После прекращения лечения возможно возникновение синдрома отмены, надпочечниковой недостаточности, а также обострение заболевания, по поводу которого был назначен преднизолон.
5. Как изменится действие эфирных местноанесте-зирующих средств на фоне приема сульфаниламидных препаратов? - Потенциируется, т.к. в печени снижается микросомальное окисление от сульфаниламидов. Билет 12 1. Дозирование лекарств. Знание значения клиренса лекарственного вещества позволяет правильно его дозировать. Желательно, чтобы в процессе фармакотерапии равновесная концентрация лекарственного вещества в плазме крови сохранялась в терапевтических пределах. Для сохранения равновесной концентрации лекарственного вещества в плазме крови необходимо, чтобы количество вводимого лекарственного вещества было равно количеству вещества, выделяемого из организма. Значительно чаще лекарственные вещества назначают внутрь или в виде отдельных инъекций. В этих случаях целесообразно сначала вводить нагрузочную дозу для быстрого достижения терапевтической концентрации, а затем назначать малые дозы, которые поддерживают терапевтическую концентрацию, — поддерживающие дозы.
|
- поддерживающая доза (D).
