ОБРАЗОВАТЕЛЬНАЯ ПРОГРАММА 14 страница

Наибольшее количество хорошо обоснованных фактов свидетельствует о значении генетической отягощенности в происхождении МДП. Еще Е. Kraepelin (1904) обнаружил наследственную отягощенность почти у 80 % больных этим психозом. В. последующих многочисленных исследованиях психические заболевания среди родственников больных МДП были установлены у 40… 80 %.

Наиболее убедительным фактом, свидетельствующим о большой роли наследственности при МДП, является повышение вероятности заболевания им родственников больного по мере увеличения близости родства. На это указывают сводные данные нескольких исследований [Krains S., 1957]: если болен один из родителей, то заболевают от 24 до 33,3;% детей, а если оба родителя — то 66,7 %. Аффективные психозы встречаются среди родителей больного у 24 %, среди братьев и сестер — у 23……24 %, среди гетерозиготных близнецов — у 26,3 %, у монозиготных— у 95,7 %.

В более поздней работе Е. Gershon и соавт. (1976) суммируются результаты 6 исследований близнецов. Конкордантность для монозиготных близнецов составила (69,2 ±4,8)%, для дизиготных— (13,3 ±2,3) %. Как отмечают К- Kidd и М. Weissman (1978), наличие дискордантных пар монозиготных близнецов указывает на важность негенетических факторов в происхождении аффективного психоза. В статье, выразительно озаглавленной «Почему мы не можем до сих пор понять генетику аффективных заболеваний?», эти авторы, анализируя результаты большого количества исследований, приходят к заключению, что среди причин важное место занимает нечеткость диагностических критериев и, возможно, генетическая гетерогенность заболевания.

Например, для многих семей, члены которых страдают биполярным МДП, можно установить связь наследственной передачи с Х-хромосомой (чаще болезнь передается от матери к сыну). Однако имеются семьи, в которых четко определяется передача от отцов к сыновьям. То, что ни одна из предложенных моделей наследственной передачи эндогенной депрессии не может быть применена ко всем семейным случаям этого заболевания, подтверждает вероятность того, что эндогенная депрессия является генетически гетерогенной [Roubertoux P., 1981]. Этот вывод не является неожиданным, так как если даже предположить, что патогенетические механизмы эндогенной депрессии сводятся только к установлению положительной обратной связи в системе «дефицит моноаминов •— гиперкортицизм», то и в этом случае ее «запуск» может быть обусловлен неполноценностью значительного количества ферментов, участвующих в метаболизме моноаминов, каждый из которых контролируется определенным геном или их сочетанием. Поскольку патогенез депрессии, очевидно, значительно сложнее и включает другие системы, число генов, которые могут обусловить неполноценность отдельных механизмов и привести к возникновению болезни, должно быть достаточно большим.

Таким образом, ведущая роль наследственной предрасположенности в возникновении МДП в настоящее время не вызывает сомнений. Менее ясна роль экзогенных факторов: органических повреждений и психогений. То, что экзогенные факторы способствуют возникновению МДП, подтверждается отсутствием генетической отягощенности у значительного числа больных, причем если в отношении обычных данных о наследственности можно возразить, что исследователям просто не удалось выявить больных родственников из-за различных обстоятельств (больные не знают или скрывают психозы родных, слишком малочисленна семья или ее члены рано погибали и т. п.), то по отношению к результатам, полученным при изучении монозиготных близнецов, эти возражения отпадают.

Однако предположение, что возникновение МДП может быть обусловлено негенетическими факторами, ничего не говорит об их природе и о степени влияния на возникновение болезни. Для выяснения этого вопроса нами было предпринято исследование анамнестических данных 340 больных МДП, длительное время (от 5 до 20 лет) находившихся под нашим наблюдением [Нуллер Ю. Л., 1981]. Мы не расширили эту группу больных, так как придавали большое значение достаточно длительному катамнезу, подтверждающему правильность диагностики.

План исследования основывался на следующем предположении: если какие-то негенетические факторы способствуют возникновению МДП, то они должны чаще встречаться у больных, не имеющих наследственной предрасположенности, так как для возникновения болезни нужна причина, и если отсутствует одна, наиболее весомая, то должны быть какие-то другие, раз болезнь все-таки возникла. Следовательно, если сравнить достаточно большие группы заболевших МДП людей, имеющих и не имеющих наследственную отягощенность, во второй группе будут чаще встречаться негенетические факторы, способствовавшие или обусловившие возникновение болезни. Если же обе группы будут идентичны по всем отобранным признакам, то это значит, что либо среди исследовавшихся признаков не было ни одного, имеющего отношение к этиологии МДП, либо у всех больных имелась наследственная предрасположенность, но у части она просто не была выявлена.

Из 340 больных было 173 женщины и 167 мужчин. В табл. 10 представлены сравнительные данные о частоте некоторых экзогенных вредностей в преморбиде у 340 больных МДП и отдельно для двух групп больных—с выявленной наследственной отягощенностью психическими заболеваниями и без установленной патологической наследственности. Были учтены следующие показатели: тяжелые инфекции в детстве с гипертермической реакцией или бредом, судорогами, потерей сознания, малярия; туберкулез; ревматизм; травмы головы и контузии с потерей сознания; длительная и тяжелая психотравмирующая ситуация (психогенный эмоциональный стресс): например, уродства и физические недостатки, болезненно переживаемые больными, тяжелое инвалидизирующее заболевание у ребенка больной, длительное заключение и т. п. Помимо экзогенных факторов, были учтены некоторые преморбидные особенности больных: выраженные черты тревожно-мнительного и гипертимного характера, поскольку в литературе отмечена их связь с аффективной патологией. В подгруппу с выявленной наследственной отягощенностью были включены больные, у которых среди кровных родственников (до 2-й степени родства) были установлены психические заболевания: МДП, шизофрения, инволюционные, старческие, органические и экзогенные психозы, олигофрения и эпилепсия.

Таблица 10. Частота признаков, предположительно связанных с аффективной патологией у больных МДП (340 человек), в зависимости от наследственной отягощенности (в %)

Как видно из данных табл. 10, среди больных МДП без наследственной отягощенности статистически достоверно преобладали следующие показатели: малярия, длительный и тяжелый психогенный стресс в анамнезе и тревожно-мнительный характер в преморбиде. Эти показатели должны рассматриваться как факторы, повышающие вероятность возникновения МДП. Роль длительного психогенного стресса может быть объяснена, исходя из патогенетических механизмов депрессии: длительно повышенный оборот моноаминов в мозге, свойственный реакции стресса, в конечном итоге приводит к их недостатку, т. е. синтез начинает отставать от расхода, а их дефицит является одним из важных звеньев патогенеза. Тревожный характер, т. е. низкий порог возникновения реакций тревоги, создает ситуацию, когда повседневные трудности и неприятности, на которые люди с уравновешенным характером не реагируют или дают адекватные кратковременные реакции, вызывают длительное состояние тревоги, иначе говоря, длительный психогенный стресс.

Но реакция стресса в данном случае обусловлена не тяжестью психотравмирующего события, а неадекватным отношением больного к нему.

Следует особо оговорить противопоставление характерологических особенностей наследственной предрасположенности к МДП. Как известно, черты характера в значительной степени генетически обусловлены. Поэтому если и предрасположенность к заболеванию, и черты характера обусловлены одними и теми же или связанными между собой генетическими факторами, то можно ожидать, что между ними обнаружится положительная корреляция. Однако черты тревожной мнительности отрицательно коррелируют с психотической наследственностью (см. табл. 10). Это указывает на независимость этих факторов и на то, что тревожные черты личности способствуют возникновению депрессии вне зависимости от специфической генетической предрасположенности к МДП.

Влияние перенесенной в прошлом малярии на возникновение МДП менее ясно. Возможно, плазмодий, обладающий нейротропным действием, вызывает органическое поражение мозга, и в результате возникшей неполноценности нормальное функционирование ЦНС осуществляется с большим трудом, т. е. в условиях перенапряжения, что и приводит к возникновению МДП. Другое возможное объяснение в том, что в результате многократных и тяжелых лихорадочных приступов малярии истощаются компенсаторные резервы системы гипоталамус — гипофиз — кора надпочечников. Однако то обстоятельство, что малярия, вероятно, способствовавшая заболеванию МДП (у больных без наследственной предрасположенности), в подавляющем числе случаев возникала в детстве или юности и предшествовала психозу на много лет (обычно 10… 20), делает второе предположение менее вероятным.

Таким образом, полученные данные подтверждают предположение, что у части больных возникновение МДП может быть обусловлено экзогенными воздействиями. Но, поскольку далеко не все люди, перенесшие малярию, тяжелые психогении или обладающие тревожно-мнительным характером, заболевают аффективным психозом, вероятно, между эндогенными (наследственными) и экзогенными факторами существует хорошо известная зависимость, четко изложенная С. Н. Давиденковым: чем больше эндогенная предрасположенность, тем меньше нужны экзогении для возникновения болезни, и, наоборот, чем предрасположенность меньше, тем сильнее должно быть давление внешних факторов, причем между двумя полюсами этой зависимости (болезнь обусловлена либо только эндогенными причинами, либо внешними) имеются промежуточные варианты, которые включают в себя большинство больных. В отношении МДП эта зависимость, очевидно, значительно сдвинута в сторону наследственной предрасположенности.

Как указывалось, генетические исследования последних лет приводят к выводу о генетической неоднородности МДП. Поскольку в табл. 10 учитывались случаи наследственной отягощенности не только аффективными, но и другими психическими заболеваниями, мы провели сопоставление частоты экзогенных вредностей в 3 группах больных: с гомогенной, гетерогенной наследственной отягощенностью и без нее. Мы исходили из предположения, что если наследственная предрасположенность к МДП достаточно специфична, то различий между больными с гетерогенной для МДП наследственной отягощенностью и больными, не имеющими ее, не обнаружится; если же какие-то генетически обусловленные неполноценности способствуют возникновению не только МДП, но и других психических заболеваний, то по частоте выявленных вредностей группа больных с гетерогенной наследственной отягощенностью займет промежуточное положение.

Для проверки правильности этого предположения было проведено сравнение 3 подгрупп больных: с гомогенной наследственной отягощенностью (100 человек), гетерогенной наследственностью (74) и без выявленной наследственной отягощенное™ психозами (146). Если у больного имелась и гомогенная, и гетерогенная наследственная отягощенность, его относили к группе с гомогенной наследственностью. Больные с четко не установленным характером психотической наследственности не были включены в исследование. Поэтому в табл. 11 входят лишь 320 из 340 первоначально отобранных больных. В этой таблице приведены лишь факторы, по которым ранее были выявлены различия. Полученные результаты оказались для нас неожиданными, поскольку они указывают на то, что наследственная отягощенность другими психическими заболеваниями обусловливает и МДП: по частоте негенетических вредностей группы больных с гомогенной и гетерогенной наследственной отягощенностью не отличались между собой, но резко отличались от больных без генетической отягощенности. Таким образом, если исходить из известного положения, что чем больше влияние эндогенных (генетических) факторов, тем меньше роль экзогенных и тем реже они будут встречаться среди больных с патологической наследственностью, то мерой наследственной предрасположенности могут быть различия в частоте экзогенных вредностей между генетически предрасположенными и непредрасположенными больными.

Таблица 11. Частота признаков, предположительно связанных с аффективной патологией, у больных МДП с гомогенной, гетерогенной наследственностью и без наследственной отягощенности (в %)

Таблица 12. Частота признаков, предположительно связанных с МДП, у больных с моно- и биполярным течением заболевания (в %)

По этому признаку гомогенная и гетерогенная наследственная отягощенность существенно не отличались.

Одно из возможных объяснений полученных данных заключается в том, что не все негенетические предрасполагающие факторы были учтены и поэтому результаты оказались неточными. Однако, как видно из данных табл. 11, негенетические факторы, повышающие вероятность заболевания МДП, присутствовали почти у 2/з больных без наследственной отягощенности в 2 раза чаще, чем в других группах, что указывает на их значимость, и отсутствие других гипотетических причин не смогло бы полностью исказить результаты.

Другая возможная причина — объединение в одну нозологическую единицу нескольких отдельных заболеваний с различной наследственностью, в частности предположение о наличии двух независимых аффективных психозов —биполярного МДП и периодической монополярной депрессии.

Для проверки второй возможности мы сравнили частоту факторов, перечисленных в табл. 11, у больных с монополярным и биполярным течением МДП (табл. 12), а также в каждой группе провели сравнение этих признаков у наследственно отягощенных и неотягощенных больных (табл. 13 и 14).

Для исследования были отобраны больные, перенесшие не менее 3 развернутых фаз. У большинства из них было более 5 аффективных приступов. Критерием монополярного течения депрессии являлось полное отсутствие маниакальных эпизодов.

Таблица 13. Частота признаков, предположительно связанных с возникновением МДП у больных с монополярным течением в зависимости от наследственной отягощенности (в %)

Таблица 14. Частота признаков, предположительно связанных с возникновением МДП у больных с биполярным течением в зависимости от наследственной отягощенности (в %)

В группу с биполярным течением относили те случаи, где до появления первой отчетливой мании было не более 4 депрессивных фаз. Если же развернутая мания появлялась лишь по прошествии 5 и более депрессий, то такие случаи не вводились в исследование. Делалось это с тем, чтобы, исключив переходные формы, получить более четкое разграничение двух групп. Из первоначально исследованных 340 больных МДП 215 отвечали предъявленным требованиям: 95 — с монополярным и 120 — с биполярным течением.

В табл. 13 и 14 приведены только признаки, по которым выявились различия. Как видно, при биполярном течении чаще встречаются наследственная отягощенность, ревматизм в анамнезе, раннее начало психоза, гипертимный характер в преморбиде.

Большая частота ревматизма в анамнезе больных с биполярным течением не вызывает сомнений, поскольку при обработке показателей течения факторным и регрессионным анализами была обнаружена отчетливая связь этого показателя с манией (гл. 5). Интересно, что, в отличие от других признаков, ревматизм в анамнезе положительно связан с наследственной отягощенностью. По современным представлениям, заболевание ревматизмом в значительной степени обусловлено неполноценностью оси гипофиз — кора надпочечников, и предрасположение к нему также может передаваться генетически, поэтому, очевидно, в возникновении обеих болезней может играть определенную роль генетически обусловленный дефект регуляции секреции глюкокортикоидов.

Характерно, что различие между наследственно отягощенной и неотягощенной подгруппами больных в отношении факторов, повышающих вероятность возникновения МДП, значительно более четко прослеживается при биполярном типе течения. Это может объясняться тем, что при монополярном течении наследственная предрасположенность менее выражена и у части больных для возникновения психоза необходимо сочетание эндогенной предрасположенности и внешнего воздействия. Так, хотя факторы, обусловливающие длительное напряжение (психогенный стресс и тревожно-мнительный характер), встречаются при монополярном течении значительно чаще, различия между наследственно отягощенными и неотягощенными больными намного отчетливее выражены при биполярном типе. Это же различие выявляется в отношении тяжелых инфекций в детстве.

Мы также попытались проследить, как влияет на возникновение и характер течения МДП сочетание наследственной отягощенности и экзогений. По характеру течения и возрасту больных в дебюте заболевания мы не смогли обнаружить различий между больными, в анамнезе которых была малярия в сочетании с наследственной отягощенностью или без нее. Тяжелые инфекции в детстве у больных без наследственной отягощенности коррелировали с короткими, но частыми фазами, что было показано и при обработке показателей течения МДП факторным анализом. Однако при биполярном МДП оказалось, что у 3 из 9 таких больных без наследственной отягощенности течение психоза было злокачественным: у 1 больной 1-я фаза была маниакальной, а У 2 — сдвоенной. При сочетании наследственной отягощенности и тяжелых инфекций в детстве злокачественное течение было у всех 6 больных, причем у 4 из них быстро установился непрерывно-циркулярный тип течения. Следует отметить, что у 4 из этих 6 больных наследственность была гетерогенной (у 2 — эпилепсия, у 2 — органические психозы), а у одного больного — смешанной: в роду были больные МДП и шизофренией.

Таким образом, хотя между больными с биполярным и монополярным течением МДП были выявлены отчетливые различия, они носят лишь количественный характер и не дают основания для того, чтобы считать эти типы аффективного психоза самостоятельными нозологическими формами.

Мы также исследовали характер наследственности при биполярном и монополярном МДП. В первой группе среди больных с установленным характером заболеваний у родственников гомогенная наследственная отягощенность встречалась в 50 %, гетерогенная — в 40 %, а у 10 % больных имелась смешанная наследственная отягощенность. При монополярном течении эти показатели соответственно составляли 57 %, 21 % и 22 %, т. е. меньше гетерогенной отягощенности, но больше — смешанной.

Одним из главных аргументов в пользу существования двух независимых отдельных аффективных психозов являлось утверждение, что полярность генетически детерминирована, т. е. в семьях больных монополярным МДП обычно встречаются родственники, страдающие также монополярной депрессией. Последние исследования не отмечают столь жестких наследственных различий, хотя, как правило, среди больных родственников преобладает какой-либо один тип течения МДП. Мы сравнивали полярность течения МДП наших больных и их заболевших этим психозом детей и внуков. Были отобраны только те случаи, когда дети перенесли не менее 3 фаз психоза. Оказалось, что у больных с биполярным МДП потомки также обнаруживали маниакальные и депрессивные состояния. Однако дети пробандов с монополярным МДП часто выявляли биполярное течение: из 10 отобранных пар в 4 случаях у детей возникали маниакальные фазы.

Таким образом, для биполярного МДП, по сравнению с монополярным, характерны большая наследственная отягощенность и более раннее начало заболевания. Наиболее массивная наследственная отягощенность была обнаружена при быстром установлении биполярного течения, особенно в тех случаях, где психоз дебютирует манией. При таком варианте течения часто отмечалось сочетание наследственности и органических вредностей. Эти факты, наряду с тем, что вероятность возникновения биполярности повышается по мере течения заболевания и что биполярное течение чаще было в нисходящих поколениях, позволяют предположить, что биполярный и монополярный МДП не различные заболевания, а один и тот же процесс, но при биполярном течении— он глубже. Об этом же свидетельствуют данные P. Dalen (1965) о значительно большей частоте неврологических и ЭЭГ-нарушений, а также перинатальных вредностей при биполярном МДП. Из этого следует, что генетическая неоднородность больных МДП не может быть объяснена наличием двух различных аффективных психозов.

Наиболее сильным доказательством генетической неоднородности МДП является значительное количество родственников пробандов, страдавших другими психическими заболеваниями.

Особенно показательны в этом отношении семьи с так называемой «дегенеративной» наследственностью, подробно описанные в свое время Морелем. Генетическое древо подобной семьи было приведено и нами [Нуллер Ю. Л., 1981]: в первом поколении у двух братьев была циклотимия, во втором-—у 3 из 10 их детей и племянников был типичный МДП с тяжелым биполярным течением, в 3-м поколении, включающем 11 человек, у 3 был МДП, у 1 — шизоаффективный психоз, у 1—шизофрения и у 1 — олигофрения. В 4-м поколении было лишь два человека, оба больны ранней шизофренией. Кроме того, у 4 членов семьи был диабет. Несколько членов этой семьи были известными учеными и общественными деятелями.

Мы наблюдали еще ряд таких семей с характерной нисходящей наследственностью: дети и внуки пробандов болели шизофренией или шизоаффективным психозом. В целом гетерогенные психические заболевания встречались значительно чаще в нисходящих поколениях: более чем из 300 больных «типичным» МДП лишь у одного шизофрения встречалась среди родственников по восходящей линии (у бабушки), в то время как среди детей и внуков было 13 шизофреников.

Показательно соотношение гомогенной и гетерогенной наследственной отягощенности в восходящих и нисходящих поколениях: среди 74 пробандов больные аффективными психозами встречались в восходящих поколениях и только у 18— в нисходящих (соотношение 4:1), гетерогенная наследственная отягощенность отмечалась у 19 пробандов по восходящей линии и у 37 — по нисходящей (соотношение 1:2). Эти различия являются статистически достоверными и указывают на учащение гетерогенных заболеваний в нисходящих поколениях.

Было предпринято несколько исследований детей, родители которых болели эндогенной депрессией. Так, P. Decina и соавт. (1983) обследовали 31 ребенка школьного возраста от 18 родителей, один из которых был болен биполярным психозом. Их сравнили с 18 детьми от 18 здоровых родителей. Подбирали пары, совпадающие по признакам возраста, пола, социально-экономического положения. Детей обследовали клинически, психологически и на леворукость. Оказалось, что в контрольной группе только одному из 18 можно было поставить психиатрический диагноз, а в экспериментальной группе у 16 обнаружены психические заболевания: у 8 — депрессия, у 3 — повышенная тревожность с нарушениями поведения, 5 не укладывались в определенный диагноз. У 15 детей, которые не были больны, обнаруживались, однако, субклинические отклонения: экстраверсия с экспансивностью, раздражительность, эксгибиционизм, нужда в постоянном внимании и похвале, в поддержке, тревога, нарушения межперсональных отношений, отсутствие эмпатии. Интеллект у детей этой группы характеризовался диспропорциональностью: вербальный уровень превышал невербальный. По Роршаху, дети чаще улавливали цвет, а не движение, что связывают с повышенной эмоциональностью. В экспериментальной группе было больше леворуких (9, а в контроле — 1).

Т. Gaensbauer и соавт. (1984) проводили сравнение детей раннего возраста: 7 детей из семей, где один из родителей болен МДП, в возрасте в 12, 15 и 18 мес сравнивали с 7 детьми такого же возраста от здоровых родителей.. Различия проявлялись у детей старше года в трудностях адаптации к обстановке, трудности привыкания к разлуке с матерью — все это было выражено тем больше, чем старше ребенок. Авторы не могут дать ответ, обусловлены ли эти отклонения наследственностью или вызваны особенностями обстановки.

Хотя за последнее время появилось много публикаций, посвященных детям больных МДП, A. Solnit и J. Leckman (1984) предостерегают от того, чтобы довольствоваться полученными данными, поскольку изучаются слишком маленькие и гетерогенные группы: из родителей болен то отец, то мать, а это может иметь разное влияние на детей; контрольные группы не подбираются слепым методом; не учитывается влияние самого факта обследования.

По объему и верифицированности диагностики более надежны исследования всех детей больных эндогенной депрессией, главным образом уже взрослых. Так, L. Crammer (1979) обследовал 553 детей, родители которых страдали МДП: у 148 из них (26,6 %) была шизофрения, у 5,5 %—«обсессивно-компульсивные» состояния, у 14,3 %—эмоциональные и поведенческие нарушения, и 53,6 % были психически здоровыми.

Среди более чем 250 детей и внуков наших больных психические нарушения были обнаружены у 63: МДП — у 25, шизофрения— у 13, инволюционный психоз — у 1, органическое заболевание ЦНС с психическими нарушениям — у 7, олигофрения у 8, болезнь Дауна — у 2, эпилепсия — у 1, грубая психопатия — у 6.

Таким образом, возникновение МДП может быть обусловлено генетическими и экзогенными факторами, причем наследственная предрасположенность, служащая основным причинным фактором заболевания, является неоднородной. По-видимому, причиной возникновения МДП может быть генетически обусловленная неполноценность различных звеньев сложных биохимических систем, регулирующих процессы обмена моноаминов, ГАМК и других нейротрансмиттеров, как об этом подробно говорилось в главе, посвященной патогенезу эндогенной депрессии.