КОРТИКОТРОПІН

Кортикотропін(адренокортикотропний гормон – АКТГ) має 39 амінокислот, причому фізіологічна дія властива послідовності 1-23, видові різниці має ділянка 25-39 амінокислот, ділянка 1-13 є α-меланоцитстимулюючим гормоном, ділянка 18-39 є кортикотропіноподібним проміжним пептидом. Актоном АКТГ є фрагмент з 4-го по 10-ий амінокислотний залишок (АКТГ 4 – 10), гаптоном – фрагмент АКТГ 11 – 14, фрагменти АКТГ 1 – 3, АКТГ 15 –21 та АКТГ 22 – 24 відіграють захисну і стабілізуючу роль, захищаючи актон і гаптон від ушкоджуючої дії ферментів. Решта молекули (АКТГ 25 – 31), можливо, не має біологічної активності. Таким чином, для забезпечення повного гормонального ефекту АКТГ необхідний фрагмент АКТГ 1 – 24.

Утворюється з базофільних кортиколіпотрофів (15-20% клітин аденогіпофізу), попередником є проопіомеланокортин (ПОМК), але є відомості утворення (навіть у гіпофізектомованих щурів) АКТГ в інших ділянках мозку. Швидкість секреції – 25 мкг на добу, 7-9 імпульсів секреції за годину. Найменшиа концентрація у плазмі крові з 22 годин до 2 годин ночі (до 10 пг/мл), найбільша – у 8 годин ранку (до 80 пг/мл), при хворобі Іценко-Кушінга значно більше (до 200 пг/мл), при важкому стресі ще більше (>1000 пг/мл). За добу секретується більше, ніж зв’язується (5%) з рецепторами кори наднирників, які продукують у відповідь до 50 мг кортизолу на добу (каскадне посилення сигналу). Продукція ПОМК в медіальній ділянці аденогіпофізу стимулюється кортиколіберином, а секреція – вазопресином, а на околицях гіпофізу – катехоламінами (норадреналіном), секреція АКТГ гальмується дофаміном. Період на півжиття АКТГ у плазмі крові – 10 хвилин,

Стимулюють секрецію АКТГ кортиколіберин, вазопресин, ангіотензин-2 гіпоталамуса, холінергічними та серотонінергічними нейронами підзгір’я. Інгібують секрецію АКТГ опіати, дофамін, норадреналін, ГАМК-ергічні нейрони, але особливо сильно глюкокортикоїди. Глюкокортикоїди мають рецептори у гіпофізі 1 типу, що пригнічують процесінг і секрецію в перші 10 хвилин після зв’язування, а рецептори 2 типу – блокують через години продукцію ПОМК (регуляція по зворотному негативному зв’язку).

Особливо слід відзначити, що ліберин АКТГ – кортиколіберин підзгір’я – також має прямий виражений вплив на діяльність мозку. Він стимулює емоціональність і рухову активність, підсилює тривогу, одночасно гальмує харчову і статеву поведінку. Кортиколіберин позитивно впливає на конгнитивні функції, стимулюючи процес навчання. Таким чином, пряма дія кортиколіберину на поведінку доповнює ті поведінкові ефекти, до яких призводить індуційований їм викид у кров АКТГ.

Рецептори до АКТГ є на клітинах пучкової ділянки кори наднирників, діють за аденілатциклазним та кальцієвим месенджерними механізмами. Максимальний ефект досягається при зв’язуванні АКТГ з 5% рецепторів клітин пучкової зони кори наднирників. Стимулюють мітози, синтез та секрецію глюкокортикоїдів та андрогенів, але досить слабо – мінералокортикоїдів. Гострий ефект реалізується через аденілатциклазний механізм у перші хвилини, причому нових і-РНК не утворюється, але з холестеролу (холестерин) мембран утворюються глюкокортикоїди за допомогою активації ферментів, що містять цитохром Р-450.

В основі підгострого ефекту АКТГ лежать рецепторні кальцієві механізми. Слід відмітити, що мембрани клітин пучкової зони кори наднирників мають рецептори до β-ліпопротеїдів низкої щільності у людини (α-ліпопротеїдів високої щільності у щурів) для надходження у мембрану холестерола, які стимулюються АКТГ. Одночасно АКТГ стимулює транспорт глюкози в ці клітини для пентозофосфатного шляху, що дає НАДФН для синтезу стероїдних гормонів. АКТГ стимулює синтез ферментів стероїдогенезу, що містять цитохром Р-450 через синтез і-РНК. Проходить перебудова мікротрубочок та мікрофіламентів.

Хронічний ефект дії АКТГ на рецептори сприяє надходженню у клітини пучкової зони наднирників глюкози, амінокислот, ліпідів, холестеролу, аскорбінату, посилюється кровопостачання. Все це сприяє синтезу ферментів генерації кортизолу. Внаслідок цього розвивається гіпертрофія клітин. Сприяють цьому фібробласти. Потім блокується антимітогенна дія цАМФ і проходить ріст судин за рахунок ангіогеніну, далі йде гіперплазія (проліферація) клітин пучкової зони наднирників.

Через кілька секунд після викиду в кров АКТГ спостерігається відповідь кори надниркових залоз, яка посилено секретує гідрокортизон і кортикостерон. Ці гормоні необхідні для того, щоб пристосувати обмін речовин до несприятливих дій, що призводять до стресу. АКТГ викидається у кров постійно, хоча рівень секреції змінюється протягом доби, реагуючи на рівень кортиколіберину підзгір’я, що визначається внутрішнім біологічним годинником. У людини найбільший викид АКТГ у кров спостерігається в ранкові години перед і під час пробудження. Це дуже важливо, тому що кора надниркових залоз виділяє свої гормони, що готують організм до активної діяльності. Викид АКТГ посилюється також при будь-якому несприятливому впливі, голоді, больових подразниках, підвищеній тривозі. В останні роки доведено, що АКТГ і навіть один його актон (фрагмент АКТГ 4 – 10) здатний проникати в мозок і діяти на цілу низку функцій ЦНС. Зокрема, він підвищує селективну увагу, що дає можливість людині вибирати із багатьох одночасно діючих на неї факторів найбільш біологічно значимий. Крім того, АКТГ стимулює запам’ятовування, а значить, і навчання. Є дані про те, що АКТГ може покращувати настрій і має певний антидепресивний ефект. Вплив на мозок зовнішньо не пов’язаний із гормональним ефектом АКТГ на основний орган-мішень – кору надниркових залоз. Однак, очевидно, що при активній діяльності або реакції на стрес обидва ефекти АКТГ: вплив на мозок і стимуляція надниркових залоз – дуже вдало доповнюють один іншу, що дає змогу організму мобілізувати свої резерви.

При гострому стресі (травма, опік, фізичне навантаження, інфекція, гіпоглікемія, інтоксикації, крововтрата, біль, психо-емоційні впливи) у перші хвилини суттєво збільшується секреція АКТГ навіть при великій концентрації кортизолу у плазмі крові. Це пояснюється зниженням чутливості центральних нейронів та аварійне виключення зворотного негативного зв’язку. Можливо подібні реакції проходять при запаленні, сні, радіоопроміненні. Підвищений синтез АКТГ є у клітинах APUD-системи при деяких видах раку легень та товстого кишечника. Виявлено, що АКТГ гальмує згасання умовних рефлексів.

Вторинний гіперкортицизм (варіант хвороби Іценко-Кушінга) пов'язаний з аденомою гіпофізу. При цьому важливу роль має мутація активації G-білка аденілатциклазного та кальцієвого рецепторних механізмів до кортиколіберину. Тобто рецептор працює так, якби на нього постійно діяв кортиколіберин. Є інші пухлини гіпофізу та гіпоталамусу, але на відміну від хвороби Іценко-Кушінга дексаметазон (фторований глюкокортикоїд) пригнічує стероїдогенез. Видалення наднирників призводить до гіпеплазії гіпофізу, надлишку ПОМК, який дає потемнення шкіри. Патогенез та проявлення цих хвороб пояснюється роллю глюкокортикоїдів. Головні симптоми синдрому Іценко - Кушинга – ожиріння тулуба, підвищення артеріального тиску (артеріальна гіпертензія), місяцеподібне обличчя з багровим рум’янцем, крововиливи. В багатьох хворих спостерігається порушення психіки: порушення сну, подразливість, емоційна нестійкість; депресія, яка супроводжується суїцидними намірами. Це захворювання досить рідко зустрічається – не більше одного випадка на один мільйон людей. У жінок синдром Іценко-Кушинга зустрічається у 4 – 8 разів частіше, ніж у чоловіків.

Вторинний гіпокортицизм пов'язаний з надлишком хронічного введення екзогенних глюкокортикоїдів, або пухлинами, що порушують секрецію кортиколіберину та АКТГ, або з гіперпродукцією антитіл до рецепторів к АКТГ, все це призводить до хвороби Адисона. Патогенез та проявлення цих хвороб пояснюється роллю глюкокортикоїдів.