ГОНАДОТРОПІНИ

Гонадотропіни (фолікулотропін, фолікулостимулюючий гормон – ФСГ і лютропін, лютеїнізуючий гормон – ЛТГ, дуже мало секретується хоріонічного гонадотропіну – ХТГ) утворюються базофільними клітинами гонадотрофами (3-4% або до 10% клітин аденогіпофізу), більшість з яких утворює обидва гормони. Гонадотропіни складаються з α- субодиниці (загальної для ТТГ, хоріонічного гонадотропіну) та β-субодиниці. Спочатку утворюються прогормони, посттрансляційною модифікацією переходять у гормони та глікозилюються. Вуглеводниі залишки затримують захват і руйнацію гормонів у печінці, впливають на біологічні ефекти гормонів, підтримують імунологічну специфічність. Обидва гормони мають залишки сіалових кислот.

Органами-мішенями для гонадотропінів виступають жіночі і чоловічі статеві залози: яєчники та яєчки. У жінок ФСГ стимулює ріст фолікулів у яєчниках, а у чоловіків він необхідний для росту сім’яних пухирців, та активує утворення сперматозоїдів. Особливо важлива роль ФСГ у статевому дозріванні хлопчиків, коли цей гормон запускає сперматогенез, котрий потім підтримується на потрібному рівні і з допомогою ФСГ, і з допомогою гормона яєчок – тестостерону.

Гонадоліберин (люліберин) стимулює проліферацію та секрецію гонадотрофов аденогіпофізу. Люліберин, який складається із 10 амінокислотних залишків, не тільки підсилює секрецію гонадотропінів аденогіпофізом, але і здатний діяти на клітини мозку, активуючи статеву поведінку, підвищує емоціональність людини та покращує навчання і пам’ять. Виявлений цілий ряд патологічних станів, що викликаються нестачею люліберину або гонадотропінів передньої долі гіпофіза. Наприклад, зниження цих гормонів спостерігається при нервовій анорексії, яка спостерігається переважно у дівчаток-підлітків. При нервовій анорексії людини добровільно відмовляється від їжі, бажаючи схуднути, Одночасно хворі піддають себе підвищеним фізичним навантаженням, після прийому їжі приймають проносні ліки або штучно викликають блювоту. При цьому захворюванні спостерігаються глибокі порушення психіки, і багато вчених відносять нервову анорексію до певної стадії шизофренії. При нервовій анорексії втрата маси тіла супроводжується порушенням секреції цілої низки гормонів, і, перш за все, ФСГ і ЛГ. Як наслідок, розвивається серйозна патологія статевих залоз, хоча ці зміни мають зворотний характер при ліквідації основного захворювання. Зниження секреції гонадотропінів спостерігається у дівчат, які піддають свій організм значним фізичним навантаженням у підлітковому і юнацькому віці. Частіше всього це спортсменки чи балерини-початківці.

Фоновий рівень стероїдів, швидкість секреції гонадоліберину, а головне частота його пульсації визначає переважання секреції ЛТГ або ФСГ. Обидва гормони виходять у кров нерегулярними піковими імпульсами. При малих концентраціях естрогенів знижується частота секреторних піків гонадоліберину та чутливість до нього гонадотрофів, але тривале підвищення рівня естрогенів збілшує секрецію гонадоліберинів та ЛТГ, тобто діє позитивний зворотний зв'язок. Подібно діє прогестерон. Продукція гонадоліберину, ФСГ, ЛТГ пригнічується тестостероном, він зменшує частоту імпульсів гонадоліберину та ЛТГ, а у гіпофізі перетворюється у естрадіол, який знижує чутливість гонадотрофов до гонадоліберину. Клітини Сертолі сім’яників та гранульозних клітин яєчників утворюють пептиди інгібін і активін. Інгібін гальмує за зворотним негативним звязком, активін стимулює секрецію ФСГ за зворотним позитивним зв’язком. Інгібін більш гальмує за зворотним зв’язком секрецію гонадоліберину. Адренергічні, холінергічні, дофамінергічні, ГАМКергічні, гістамінергічні системи сприяють секреції ЛТГ і ФСГ, серотонінергічні та опіоди гальмують її. Впливають на секрецію гонадотропінів пхущі речовини.

Рецептори до ФСГ і ЛТГ діють через аденілатциклазний та кальцієвий механізми.

ЛТГ – глікопротеїд (має амінокислот 119 в β-ланцюгу і 98 у α-ланцюгу, 15% вуглеводів, М=28,5 кДа), концентрація у крові дуже варіабельна, період на півжиття 12-45 хвилин. ЛТГ стимулює розвиток інтерстиціальних клітин сім’яників, а у жіночому статевому апараті – розрив фолікул, утворення жовтого тіла, секрецію естрогенів і прогестерону.

ФСГ – глікопротеїд (236 амінокислот, 16% вуглеводів, М=34 кДа), α-субодиниця відрізняється від такої у ЛТГ та інших гормонів. ФСГ має більший період напівжиття 12 хвилин, тому концентрація більш постійна у крові. ФСГ індукує у сім’яниках сперматогенез та дозрівання сперматид, синтез андроген-зв’язуючого білка і трансферину у клітинах Сертолі та стимулює у них відновлення тестостерона у 5-дигідроформу, експресію рецепторів до ЛТГ на клітинах Лейдига, а в яєчниках –дозрівання фолікул та експресії рецепторів ЛТГ, ароматазну реакцію перетворення андрогенів у естрогени.

В чоловіків ЛТГ стимулює розвиток у яєчках тих клітин, які секретують тестостерон, причому в цьому процесі ФСГ виконує пермісивну роль, підсилюючи ефект ЛТГ. В жінок лютеїнізуючий гормон необхідний для синтезу естрогенів у фолікулах яєчника, щоб розривати стінку фолікула при овуляції, та для секреції прогестерону.

Чоловіки містять Y-хромосому, вона та більшій рівень тестостерону чоловічого плоду сприяє накопиченню продуктів розпаду естрогенів, що пригнічує зворотний зв'язок між ЛТГ і естрогенами у мозку, який розвивається. Внаслідок цього на 4-6 місяці фетогенезу утворюється нециклічний (чоловічий) тип гіпоталамо-гіпофізарної регуляції гонад, що сприяє пожиттєвій маскулінізації (імпульсний циклічний тип секреції при чутливості звортного зв’язку естрогени – ЛТГ дає у статевому розвитку мозку гомосексуалізм).

Вторинний чоловічий гіпогонадизм може бути гіпогогнадотропним, уродженим та набутим. Уроджені форми пов’язані з недостатністю міграції гонадоліберинергічних нейронів з нюхового мозку в аркуатне ядро (зчеплене рецесивне успадкування з Х-хромосою), що призводить до зниження секреції гонадоліберину та гонадотропінів; відомий аутосомно-рецесивний дефект β-субодиниці ЛТГ. Набуті форми можуть бути викликані стресом, голодуванням, великими фізичними навантаженнями (у спортсменів), аутоімунним ураженням гіпоталамуса або гіпофіза. Адіпозогенітальна дистрофія сполучає гіпоталамічне ожиріння та набутий гіпогонадизм, причиною також може бути тривала латентна гіперпролактинемія (гіпоталамічна, ятрогенна, при цирозі печінки та нефросклерозі). Гіпергонадизм пов'язаний з пухлинами епіфізу (гамартоми), підвищенням секреції гонадоліберину та/або чутливості гонадотрофів. При пухлинах гіпофізу порушується глікозилювання гонадотропінів, тому гіпергонадизм мало спостерігається.

У частини (60%) гермафродитів (по одному сім’янику та яєчнику) продукція гонадотропінів підвищена. У інших псевдо гермафродитів при відсутності клітин Лейдига Рівень ФСГ у нормі, ЛТГ – суттєво збільшений (як і при синдромі Моріса, був у Жани д’Арк), але андрогени не утворюються, що зумовлено дефектом рецепторів до ЛТГ у сім’яниках.

Жінки містять ХХ-хромосомний набір. На 4-6 місяці (другий триместр) вагітності тимчасове підвищення секреції гонадотропінів дає вісь гіпоталамус–гіпофіз–яєчник. Зразу після народження знову тимчасово збільшується продукція гонадотропінів на тлі зниження рівня естрогенів. Після досягнення дівчиною маси 48 кг гіпоталамус стає менш чутливим до зворотному негативному зв’язку естрогенів. Тобто починається статеве дозрівання. Далі проходить циклічний процес секреції гонадотропінів та естрогенів, але 50-51 рік знижується секреція оварільних гормонів, але підвищується – гонадотропінів. При низькому рівні естрогенів цикли гонадоліберинової секреції прискорюються і в гіпофізі продукується переважно ФСГ. При високому рівні естрогенів частота імпульсів секреції гонадоліберину зменшується і продукується переважно ЛТГ.

У яєчниках ФСГ стимулює ріст і проліферацію клітин гранульози, перетворення андрогенів в естрогени ароматазною реакцією. ЛТГ стимулює андростероїдогенез (перетворення холестеролу у прегненолон), а також перетворення гранульозних клітин у лютеїнові для жовтого тіла. Імпульсно-циклічні коливання активності гонадотрофів дає циклічне дозрівання від3 до 30 фолікул та циклічні секреції естрогенів та прогестинів. Внаслідок цього утворюється оваріально-менструальний цикл; ця циклічність продовжується до клімактеричного періоду. С початку циклу посилюється секреція ФСГ, а з запізненням – ЛТГ. Починається фолікулярна фаза: дозрівання і ріст фолікул (під впливом ФСГ), переважна секреція (під впливом ЛТГ) андрогенів та їхня ароматизація (вплив ФСГ) в естрогени в гранульомі, один (головний) фолікул дає початок яйце клітині, яка в день овуляції виходить у статеві шляхи. На клітинах оболонки головного фолікула естрогени та ФСГ ініціюють експресію рецепторів до ЛТГ, що сприяє синтезу прогестерона і андрогенів з естрогенами. Прогестерон стимулює велику секрецію ФСГ у середині циклу. Вторинний фолікул перетворюється у граафов пухирець. На 11-13 день (середина циклу) естрогени, прогестерон, андрогени дають збільшення секреції гонадотропінів, розрив фолікула, вихід яйцеклітини, що визначає лютеїнову фазу. Залишки фолікула дають жовте тіло, клітини якого під впливом ЛТГ і лактотропіну дають багато естрогенів, прогестерону, що знижує рівень секреції обох гонадотропінів.

У випадку запліднення формується плацента, котра секретує хоріонічний гонадотропін (ХГ). Його продукція не гальмується прогестинами та естрогенами, пік його секреції припадає на 80-ий день вагітності. ХГ є гомологом соматотропну та лактотропіну. ХГ дає сигнал перебудови метаболізму: стік глюкози та енергоречовин до плоду, посилює ліполіз, вміст глюкози та кетонових тіл.

Раннє статеве дозрівання, крім інших причин, може бути пов’язане з гіперсекрецією гонадотропінів внаслідок підвищеної чутливості до гонадоліберину, пухлин, енцефалітами та менінгітами, часто пошкоджуючи підвгір’я, з аномаліями турецького сідла, що призводе до гіперсекреції тироліберину, який має властивості гонадоліберину та лактотропіну. Інколи при виникненні пухлин аденогіпофіза секреція гонадотропінів різко зростає до нормальних термінів статевого дозрівання, тоді у хлопчиків і дівчаток у віці 8 – 9 років починають розвиватися вторинні статеві ознаки. У дівчаток збільшуються молочні залози, спостерігається оволосіння лобка, з’являються місячні, які набувають циклічного характеру. У хлопчиків збільшується м’язова маса, ламається голос, відбувається волосіння тіла. І у хлопчиків, і у дівчаток завчасна підвищена секреція гонадотропінів супроводжується прискореним ростом, але зони росту в кістках швидко закриваються, і особи з завчасним статевим дозріванням відзначаються малим ростом.

При синдромі Шерешевського-Тернера (Х0) гіпергонадотропізм не впливає на гіпогонадизм. Гіпогонадизм може бути наслідком гіпогонадотропізму і гіпогонадоліберизму. Так, вторинна оваріальна недостатність (жіночий гіпогонадизм) може розвиватися на тлі стресів, голодувань або фізичного виснаження спортсменок, що порушує пульсову секрецію гонадоліберину і дає аменорею. Вторинна аменорея може бути наслідком гіперпролатинемії.

Зниження секреції люліберину і гонадотропінів викликає і вживання марихуани. У жінок порушується статевий цикл, а у чоловіків знижується рівень тестостерону і утворюється менше сперми. Причому патологічні зміни зникають тільки через 4 – 6 місяців після відмови від вживання марихуани. Секреція гонадотропінів знижується також під дією тривалого стресу.