Фармакодинамика лекарств.

Это раздел общей фармакологии, изучающий действие лекарств в организме пациента. Предметами изучения при этом становятся: 1) точки приложения действия лекарств или локализация их действия; 2) механизмы действия лекарств; 3) виды и характер действия лекарств; 4) эффекты лекарств; 5) факторы, влияющие на характер действия и величину эффектов лекарств.

Основной точкой приложения действия большинства лекарств являются рецепторы как клеточных мембран, так и внутриклеточные. К мембранным рецепторам относятся, например, холинергические, адренергические, дофаминергические, серотонинергические и т.д. (см. физиологию). Кроме того, есть и внутриклеточные рецепторы, например рецепторы гормонов, расположенные в ядре клеток-мишеней. Принцип передачи рецепторного сигнала см. сам в курсе физиологии. По типу взаимодействия с ними лекарства делятся на 2 больших класса: агонисты и антагонисты рецепторов.

Принцип передачи рецепторного сигнала см. сам в курсе физиологии.

Агонисты рецепторов обладают аффинитетом к рецептору и внутренней активностью. Аффинитет, или сродство агониста к рецептору, позволяет лекарству встроиться в структуру рецептора, как ключ в замок. Внутренняя активность заключается в способности агониста запускать внутриклеточные процессы, формирующие эффект лекарства, т.е. ключ поворачивается в замке и открывает дверь. Например, агонист β₂-адренорецепторов сальбутамол может встраиваться в рецептор и активировать связанную с рецептором аденилатциклазу. В результате, в цитоплазме гладкомышечных клеток бронхов накапливается цАМФ, это ведет к уменьшению цитоплазматической концентрации ионов Са²⁺, в результате чего бронхи релаксируют. Возникший эффект широко применяется для купирования приступа бронхоспазма, возникающего, например, при атопической бронхиальной астме.

Антагонисты рецепторов обладают лишь свойством аффинитета к рецептору, занимают его и блокируют воздействие на рецептор агониста. В результате на органы и ткани повышается влияние противоположнодействующих медиаторных систем, что и формирует эффекты антагониста. Например, антагонист β-адренорецепторов пропранолол, блокируя эти рецепторы в миокарде, выводит ткань сердца из-под стимулирующего влияния симпатической иннервации. В результате на миокард повышается противоположнодействующее влияние парасимпатической иннервации, что ведет к урежению частоты и ослаблению ССС. Этот эффект широко применяется при различных СС заболеваниях.

Другой точкой приложения действия лекарств являются ионные каналы клеточной мембраны, функцию которых и могут регулировать лекарства, что обеспечивает развитие соответствующих эффектов. Например, препараты местных анестетиков блокируют Na⁺-каналы клеточных мембран в месте нанесения или введения лекарства, что нарушает процесс ее деполяризации и тормозит возникновение потенциала действия. Это ведет к развитию местноанестезирующего эффекта, т.е. в месте нанесения или введения лекарства подавляются все виды чувствительности, что широко применяется в хирургической практике. И наоборот, некоторые лекарства могут улучшать функцию ионных каналов клеточной мембраны. Например, антигипертензивное средство миноксидил, ускоряет по-ступление ионов К⁺, что продляет фазу реполяризации потенциала действия гладкомышечных клеток сосудистой стенки. В результате их тонус понижается, сосуды расширяются и системное АД падает, что является важным при лечении больного гипертонической болезнью сердца.

Следующей важной точкой приложения действия лекарств являются ферменты, в т.ч. и клеточных мембран. Например, аминофиллин блокирует активность мембранной фосфодиэстеразы, что ведет к увеличению цитоплазматической концентрации цАМФ. А это, в свою очередь, понижает содержание внутриклеточного Са²⁺ , что ведет к релаксации гладких мышц сосудов и бронхов, что и используется при соответствующих патологических состояниях. Или, например, неостигмин понижает активность фермента ацетилхолинэстеразы холинергических синапсов, что ведет к накоплению в них медиатора ацетилхолина. Это ведет к возникновению ряда эффектов, что используется в разных отраслях медицины.

Кроме вышеперечисленного, лекарства могут влиять на активность транспортных систем клеток человеческого организма. Например, некоторые антидепрессанты (амитриптилин, флуоксетин) могут ингибировать обратный нейрональный захват возбуждающих медиаторов норэпинефрина и серотонина. Это ведет к накоплению медиаторов, что широко применяется в лечении больных с депрессивными состояниями.

Некоторые лекарства могут влиять и на гены, что послужило поводом к использованию такого неправления лекарственной терапии как генотерапия. Например, при хроническом миелолейкозе в результате транслокации возникает химерный ген BCR - ABL1, кодирующий белок с тирозинкиназной активностью, что стимулирует пролиферацию лейкозных клеток и блокирует их апоптоз. Ингибиторы этой тирозинкиназы, например иматиниб, существенно повышают возможность ремиссии на развернутой стадии заболевания при устойчивости к стандартной химиотерапии.

Механизмом действия лекарства называют тот способ, в результатет реализации которого возникают эффекты лекарств. Когда на рецепторы действуют их агонисты, происходит возбуждение рецепторов вследствие возникновения миметического механизма действия (механизм возбуждения рецепторов см. физиологию). Пример реализации подобного механизма действия см. выше сальбутамол. Когда же на рецепторы влияют антагонисты, эти рецепторы, образно выражаясь, «выключаются», вследствии развития блокирующего механизма действия. Пример реализации подобного механизма действия см. выше пропранолол.

Подобным образом можно охарактеризовать и развитие механизмов действия лекарств, не связанные с рецепторами. Существуют блокаторы и активаторы ионных каналов, ферментов и т.д.

В результате взаимодействия лекарств с точками приложения их действия возникают различные виды характеры действия лекарств.

Виды действия лекарств. Выделяют местный, рефлекторные и резорбтивный виды действия лекарств.

Местный вид возникает в месте нанесения лекарств в виде мазей, линиментов, паст и т.п. местных лекарственных форм. Также он возникает при применении лекарственных веществ, не всасывающихся с нанесенной поверхности, например фуразолидона, нистатина, беклометазона и т.д. Возникает он также при применении лекарств, хорошо всасывающихся в кровь, но создающих депо в определенном месте организма. Например, перорально назначенный гризеофульвин из ЖКТ всасывается хорошо, но после всасывания препарат неравномерно распределяется в организме, создавая депо и поэтому действую лишь в молодых кератиноцитах.

Рефлекторное действие лекарства развивается в том случае, когда в результате действия лекарства формируется рефлекторная дуги. Например, вдыхание паров нашатырного спирта при обмороке раздражает рецепторы ВДП. От них импульсы по афферентным нейронам идут в ЦНС, точнее в клетки дыхательного центра продолговатого мозга, и вызывают их возбуждение. Сигналы от этих клеток по эфферентным нейронам идут к дыхательным мышцам, что в конечном итоге реализуется учащением и углублением дыхания. В результате недостаток кислорода ликвидируется, сознание восстанавливается и обморочное состояние исчезает.

Резорбтивное действие лекарства развивается после всасывания лекарства с места нанесения или введения в кровь. Лекарство током крови разносится по всему организму больного, что и приводит к формирования системного действия лекарства. Так действует подавляющее большинство лекарственных средств.

Характер действия лекарств. Выделяют тонизирующий, возбуждающий, седативный или успокаивающий и угнетающий характеры действия лекарства.

Тонизирующий характер действия наблюдается тогда, когда лекарство пониженную функцию организма повышает, но не выше нормы. Например, препараты ноотропов нормализуют сниженную функцию ЦНС после, например, черепномозговой травмы.

Возбуждающий характер действия наблюдается тогда, когда лекарство пониженную или нормальную функцию организма повышает выше нормы. Например, при отравлении фенобарбиталом могут применяться препараты аналептиков (бемегрид). Но они стимулируют дыхательную и сердечную функции настолько мощно, что может регистрироваться одышка, тахикардия и повышение АД до криза.

Седативный характер действия наблюдается тогда, когда лекарство повышенную функцию организма понижает, доводя до нормы. Например, при применении препаратов валерианы у больного неврастенией происходит успокоение и он становится адекватным человеком.

Угнетающий характер действия наблюдается тогда, когда лекарство понижает функции организма ниже нормы. Например, при использовании средств для наркоза врач у больного выключает сознание, болевую чувствительность и тонус скелетных мышц для облегчения процедуры проведения полостной операции.

Действие лекарства на организм пациента проявляется его эффектами. Они могут быть основными и неосновными. Основной фармакологический эффект тот, на использовании которого строится тактика лечения конкретного больного. Например у клофелина основным является эффект антигипертензивный, т.е. его способность понижать повышенное АД. Именно на использовании этого эффекта строится тактика лечения больного гипертонической болезнью сердца.

Неосновные эффекты могут быть желательными и нежелательными. Неосновной, но желательный эффект тот, который может быть использован в лечении больного, но на его применении не строится тактика лечения. Например, у клофелина таким эффектом будет седативный, реализующийся успокоением ЦНС больного. Учитывая, что активация симпатоадреналовой системы при стрессе - одна из причин повышения АД, успокоение больного может предотвратить развитие вышеописанной реакции повышения АД и улучшить прогноз лечения пациента. Но только на успокоении построить тактику лечения больного гипертонической болезнью сердца невозможно.

Нежелательные эффекты в отличии от вышеописанных невозможно применить при лечении той или иной патологии, кроме того, они могут приносить вред здоровью пациента. Нежелательные эффекты могут быть побочными и токсическими. Побочный эффект может сопровождать даже терапевтическое действие лекарства, не нанося значительного ущерба здоровью больного. Например, у клофелина есть побочный эффект - сухость во рту.

Токсическое действие как правило наносит значительный ущерб здоровью больного, и может стать причиной его смерти. Токсические эффекты могут быть связанными с прямой токсичностью лекарства, и связанные с измененной индивидуальной чувствительностью человеческого организма. Прямые токсические эффекты, как правило, возникают при передозировке лекарственного вещества, когда терапевтическая доза превышена и составила токсическую. Эти эффекты проявляются направленным действием на определенные органы и ткани, соответственно обозначаясь: на сердце - кардиотоксичность, на почки - нефротоксичность и т.д. У беременных актуально токсическое действие лекарств на плод, т.е. тератогенное воздействие лекарства. Если подобное воздействие реализуется в первые 12 недель беременности, то говорят о эмбриотоксическом действии, а если позже - о фетотоксическом действии лекарств, кстати оно является наиболее опасным проявлением тератогенного действия.

Токсические эффекты лекарства, связанные с измененной индивидуальной чувствительностью человеческого организма проявляются значительно более часто встречающимися аллергическими реакциями, а также довольно редкими проявлениями реакции идиосинкразии. Аллергические реакции возникают на повторное применение лекарства и проявляются реакциями гиперчувствительности немедленного и замедленного типа действия. К реакциям немедленного типа действия относятся: крапивница, аллергические риниты и конъюнктивиты, сенная лихорадка и наиболее опасные, анафилактоидные реакции - ангионевротический отек Квинке и анафилактический шок. К реакциям замедленного типа относятся контактный дерматит, ревматоидные забелевания, реакция отторжения трансплантанта и т.д.

Идиосинкразия возникает уже в ответ на первое применение лекарства, практически всегда связана с генетически - детерминированным дефицитом некоторых ферментов в организме больного. Например, при дефиците фермента глюкозо - 6 - фосфатдегидрогеназы у больного при применении сульфаниламидов, препаратов из группы нитрофуранов, ацетилсалициловой кислоты и т. п. лекарств может развиться гемолиз эритроцитов.

При создании новых лекарственных средств еще на этапе доклинических испытаний отсекаются вещества, могущие вызывать такие реакции как мутагенность (т.е. стойкое поражение генома клетки) и канцерогенность (т.е. способность провоцировать развитие злокачественных новообразований).