Ambrisentan
Ambrisentan - относительно селективный антагонист рецептора ЕТА. Фаза 2 доза-ранжированного исследования оценило эффективность и безопасность 4 доз ambrisentan у пациентов с ЛАГ (152). В этом двойном слепом исследовании 64 пациента с ИЛАГ или ЛАГ, связанной с болезнью соединительной ткани, использованием анорексигена или ВИЧ-инфекцией, были рандомизированы к приему различных доз ambrisentan (1, 2.5, 5, или 10 мг) однократно ежедневно в течение 12 недель. Тест 6МПТ (плюс 36.1 м., p=0.0001) улучшался от начального после ambrisentan, с похожим увеличением для каждой дозовой группы (ранжирование плюс 33.9 к плюс 38.1 м). Неблагоприятные события были вобщем не связаны с дозой, включая уровень повышения сывороточных аминотрансфераз больше чем в 3 раза от верхнего предела нормы (частота 3.1 %). Два основных III фазовых клинических исследования ambrisentan при ЛАГ были закончены, в них было рандомизировано 202 и 192 пациента с ЛАГ соответственно с плацебо или ambrisentan. Дозы 5 и 10 мг ambrisentan сравнивались с плацебо в исследовании ARIES (Ambrisentan in Pulmonary Arterial Hypertension, Randomized, Double- Blind, Placebo-Controlled, Multicenter, Efficacy Study)-1, и дозы 2.5 и 5 мг ambrisentan были сравнены с плацебо в ARIES-2 (153). После 12 недель было улучшение в первичной конечной точке - тест 6 МПТ – в обоих исследованиях. Средние изменения в тесте 6МПТ в ARIES-1 были плюс 22.8 м и плюс 43.6 м для 5 мг и 10 мг дозы, соответственно, и минус 7.8 м в группе плацебо. В ARIES-2 это было плюс 22.2 м и плюс 49.4 м для 2.5 мг и 5 мг, соответственно, и минус 10.1 м в группе плацебо. Вторичная конечная точка – время клинического ухудшения - было улучшено с активной терапией в ARIES-2. Ambrisentan был одобрен FDA в июне 2007 для пациентов с ЛАГ с симптомами функционального класса II и III. Антагонисты рецепторов эндотелина как класс имеют потенциал для повреждения печени и являются тератогенными. Частота повышения трансаминаз в 1 год составляла 2.8% в клинических испытаниях. Необходим ежемесячный контроль функциональных печеночных тестов, ежемесячный тест на беременность в женщин детородного возраста и периодические измерения гемоглобина. Другие потенциальные побочные эффекты включают отёк нижних конечностей, который является более частым (29%) и тяжелым у пациентов старше 65 лет, и заложенность носа (154). Предосторожности относительно контрацепции и атрофии яичка подобны босентану.
|
