Взаимосвязь исследований и разработок, ОКР и производства
ГУ НИИ БМХ РАМН уже много лет занимается разработкой лекарственных препаратов на основе растительных фосфолипидов. Коллективом авторов этого института был разработан и с 2001г. внедрен в медицинскую практику лекарственный препарат Фосфоглив, инъекционная форма которого представляет собой одно из первых нанолекарств на отечественном фармацевтическом рынке. Водный раствор инъекционной формы препарата представляет собой наноэмульсию фосфолипидных частиц диаметром 35-45 нм. Фосфоглив состоит из высокоочищенного фосфатидилхолина и соли глицирризиновой кислоты в соотношении 2,5:1. Соль глицирризиновой кислоты в препарате играет роль не только лекарственного компонента. Обладая слабыми детергентными свойствами, она способствует стабилизации фосфолипидных наночастиц в воде, предотвращает агрегацию или их слипание. Такая конструкция делает невозможным использование Фосфоглива в качестве транспортной системы, так как другие фармакологические соединения не способны эффективно связываться с фосфолипидными наночастицами. Как показали собственные исследования, встраивание лекарственных субстанций в наночастицы инъекционной формы Фосфоглива происходит, но существенно меньше и не столь эффективно, как в наночастицы, свободные от глицирризиновой кислоты. В связи с этим возникла необходимость разработки методов получения простых по составу и стабильных фосфолипидных наночастиц для транспорта биологически активных соединений. В последние годы в отделе нанолекарств разработана технология получения стабильной фосфолипидной наноэмульсии с размером частиц 15-25, но не более 30 нм в сухом лиофилизированном виде. Как показали исследования, нам удалось подобрать условия получения фосфолипидные наночастиц предельно малого размера. На рис. 10 представлены результаты сравнительного лазерно-корреляционного анализа размера частиц в образцах Фосфоглива и фосфолипидной транспортной наносистемы. Такая цель – уменьшение размера получаемых фосфолипидных наночастиц, объясняется уникальными их свойствами, напрямую связанными с размерами. Так, в настоящее время известно, что чем меньше размер частиц, тем больше общая площадь их поверхности и существеннее изменения их физико-химических свойств, в частности, квантовых свойств. Можно ожидать, что лекарства, включенные в фосфолипидные наночастицы предельно малого размера, будут отличаться по ряду фармакокинетических параметров, таких как распределение по органам и тканям, биодоступность, скорость сорбции и др. (Deepak Thassu et al., 2007). Исследования некоторых фармакокинетических параметров лекарственных композиций, полученных на основе ФТН, были проведены в рамках Государственного контракта № 02.522.11.2011 с Федеральным Агентством по науке и инновациям. Результаты исследований частично описаны в предыдущем разделе. Выполненная работа позволила нам получить ряд эффективных лекарственных композиций на основе ФТН. Три таких композиции, полученные на основе доксорубицина, хлорина Е6 и индометацина включены в предлагаемый проект.
Фосфоглив (синяя кривая)
Фосфолипидная транспортная наносистема (касная кривая)
Рис. 10. Распределение наночастиц по диаметру в препарате Фосфоглив и в фосфолипидной транспортной наносистеме
Для реализации проекта, используя имеющийся опыт и экспериментальные данные, в рамках НИР предполагается: - разработать готовые формы лекарственных препаратов (нанолекарств) на основе предлагаемых композиций; - провести клинические испытания готовых форм конкретных лекарственных препаратов (нанолекарст); - актуализировать нормативно-техническую документацию, необходимую для выпуска нанолекарств. В последние годы в отделе нанолекарств ГУ НИИ БМХ РАМН также были проведены работы, связанные с ОКР. Так, для отработки технологий получения фосфолипидной транспортной наносистемы и включения в ее состав лекарственных субстанций различных терапевтических групп, а также выпуска опытных партий для проведения доклинических исследований был создан экспериментальный образец лабораторного испытательного стенда. Некоторые конструкторские решения составляющих стенда оригинальны. Для патентной защиты была подана заявка, которая в настоящее время находится на экспертизе (патентная заявка № 2009104785). Стенд позволяет за одну загрузку в режиме «замкнутого» цикла получать до 150 флаконов (2,5 г. сухого лиофилизированного порошка) требуемого лекарственного препарата. Кроме этого, были проведены работы по масштабированию технологии в условиях опытно-промышленного производства ГУ НИИ БМХ РАМН. По результатам работ подготовлены проекты нормативно-технической документации, необходимой для выпуска препаратов на основе предлагаемых в проекте лекарственных композиций. Для реализации проекта, используя имеющийся опыт, в рамках ОКР предполагается: - разработать проектную документацию для организации опытно-промышленного производства нанолекарств; - оптимизировать основные этапы технологического процесса «привязав» их к конкретному производству и оборудованию; - провести лицензирование нового производства.
|
