Актуальность проекта. Ключевые проблемы

Нанотехнологии обладают большим потенциалом, и, как предполагается, приведут к крупным переменам во многих отраслях промышленности, к созданию новых материалов, изделий и продуктов. Необходимо отметить, что на данный момент наиболее существенное применение нанотехнологий в медицине связано с развитием фармацевтической науки и фарминдустрии, что можно объяснить уникальными свойствами появившихся новых наноматериалов и наночастиц. Такое применение нанотехнологий способствовало развитию в последние годы новых стратегий в фармацевтике, направленных, прежде всего, на создание систем контролируемого высвобождения лекарств, повышение биодоступности, растворимости лекарственных соединений, транспортом к органам, тканям, клеткам-мишеням и т.д.

Предлагаемый к рассмотрению проект направлен на организацию инновационного, не имеющего аналогов производства лекарственных препаратов (нанолекарств) на основе фосфолипидной транспортной наносистемы. В основе проекта лежит оригинальная технология получения фосфолипидных наночастиц размером до 30нм, разработанная в ГУ НИИ БМХ РАМН. Проведенные в институте за последние годы исследования позволяют предложить ряд высокоэффективных лекарственных композиций, полученных на основе разработанной технологии. В случае реализации проекта возможно в короткие сроки (3-5 лет) вывести на отечественный фармацевтический рынок инновационные препараты, необходимость в которых в РФ велика.

В настоящее время в структуре отечественного фармацевтического рынка по разным источникам до 70% объема занимают импортные дженерики (лекарства, срок действия патентной защиты на которые истек), до 20% дженерики отечественного производства, а на долю инновационных отечественных лекарственных препаратов приходится менее 1% (Д.В.Кравченко и др., 2008). По мнению экспертов, РФ в условиях кризиса должна направить развитие фармацевтической промышленности по инновационному варианту, чтобы в течение следующего десятилетия довести долю отечественной продукции на внутреннем фармацевтическом рынке до 50%. Решающим фактором должно стать поощрение развития отечественных производств. Однако, для этого нужны инвестиции. Например, на строительство нового фармацевтического предприятия потребуется 1-2 млн.евро. Несколько таких заводов способны удовлетворить потребность в жизненно важных лекарствах на 40-50% (http://fbr.info/content/view).

В настоящее время можно отметить две основные тенденции в создании лекарственных препаратов: (1) синтез и разработка новых биологически активных соединений с последующим созданием готовых лекарственных форм и (2) разработка новых лекарственных форм на основе субстанций известного спектра действия с использованием современных технологий, позволяющих получить лекарственный препарат с улучшенной биодоступностью и ослабленными побочными проявлениями (аллергенностью, токсичностью, канцерогенностью и т.д.). Первый подход отличается высокой стоимостью ($800-900 млн.) и продолжительностью (10-15 лет). Использование новых технологий позволяет разработать новый препарат в значительно более короткие сроки. При этом эффективные, но обладающие «грузом» побочных проявлений лекарственные препараты приобретают «новую жизнь». Именно эта тенденция в последние годы привела к возникновению новой стратегии в разработке лекарств, стратегии «обратного скрининга». При этом, по оценкам специалистов Центра Высоких Технологий ХимРар, возможная экономия ресурсов по сравнению с полным циклом разработки лекарства «с нуля» может составить 50-90% (А.Иващенко, 2008).

К новым технологиям, вызывающим большой интерес исследователей всех стран, способным «продлить жизнь» известных лекарственных средств относятся разработки систем транспорта лекарственных препаратов в организме. Интерес к системе транспорта во всём мире огромен: так, в настоящее время около 25% мирового объема продаж лекарственных средств составляют препараты, снабженные системами транспорта/доставки. Ежегодный прирост объема продаж лекарств, снабженных системами транспорта в США составляет 9%. В денежном выражении в 2007 г. этот рынок составил $82 млрд (Ya. Pathak et al., 2007).

Основная задача разрабатываемых систем транспорта - повысить эффективность существующих лекарственных средств, так как одним из существенных недостатков большинства вновь создаваемых и уже присутствующих на фармацевтическом рынке препаратов является низкая растворимость в воде. Повышение терапевтической эффективности таких лекарств зачастую добиваются либо модификацией молекулы биологически активной субстанции, либо использованием соответствующих солюбилизаторов и/или сурфактантов, что само по себе может вызывать дополнительные побочные действия.

Кроме того, эффективность действия многих лекарственных препаратов часто снижается вследствие либо неспецифического распределения по органам и тканям, либо быстрого метаболизма в плазме, в результате чего повышается вероятность побочных проявлений. В таких случаях для достижения терапевтически эффективной концентрации в крови возникает необходимость увеличения дозы и/или частоты введения препарата, что, в свою очередь, повышает вероятность проявления побочных действий. Особенно это характерно для большинства цитостатиков (противоопухолевых препаратов) и лекарств, действие которых направлено на центральную нервную систему – наркотических анальгетиков, средств лечения болезни Альцгеймера и т.п.

Недостатком многих препаратов также является ограниченное или медленное проникновение в клетки через естественный барьер - биологическую мембрану. Для преодоления этого барьера лекарственное соединение должно обладать определенной степенью липофильности, а, как было уже отмечено выше, трудно растворимые лекарства требуют решения проблемы солюбилизации.

Выходом из подобной ситуации является конструирование систем для транспорта лекарств в организме, что позволяет повысить биодоступность и эффективность терапевтического действия лекарственных препаратов. Лекарства, снабженные транспортной наносистемой, имеют ряд преимуществ по сравнению со свободными препаратами: а) повышается растворимость гидрофобных лекарств; б) улучшается их проникновение в клетки; в) улучшается фармакокинетика; г) у многих лекарств появляется способность пересекать мембранные и гематоэнцефалический барьеры (Ishii F. et al., 2005). Использование наносистем для транспорта лекарственных препаратов открывает возможности не только увеличить биодоступность последних, но и обеспечить пролонгирование циркуляции биологически активного вещества в кровотоке, за счет чего повышается поступление препарата в органы, ткани и клетки-мишени.

Наиболее распространенными наноносителями в настоящее время, на современном фармацевтическом рынке являются липосомы на основе фосфолипидов. Десятки новых липосомальных препаратов представлены на фармацевтическом рынке, еще большее их количество находится на разных стадиях клинических испытаний. Основное преимущество липосомальной транспортной наносистемы заключается в том, что липосомы за счет своей структурной организации способны осуществлять транспорт как гидрофильных, так и гидрофобных лекарственных субстанций, которые «растворяются» в липофильных областях (например, области жирнокислотных остатков фосфолипидов) липидной матрицы липосом. Включение лекарственной субстанции в состав липосом защищает лекарство от преждевременной деградации, снижает его клиренс, что создает возможность использования его в более низких дозах. Например, для цитостатиков инкапсулирование в липосомы ограничивает распределение препарата кровотоком, снижает вероятность повреждения здоровых органов и тканей, повышает его концентрацию в органе-мишени (D.Fenske et.al, 2008).

Диаметр частиц фосфолипидных липосомальных препаратов, как правило, составляет 100-400 нм, а форма выпуска – наноэмульсия, реже – лиофилизированный порошок. Следует отметить, что, несмотря на перечисленный ряд преимуществ, размер частиц большинства из существующих на рынке липосомальных лекарств способствует их опсонизации (взаимодействие с белками-опсонинами, ускоряющими поглощение фагоцитами) и выведению из циркуляции ретикуло-эндотелиальной системой. Так, при сравнении липосом трех размеров (с диаметрами частиц 400, 200 и 50 нм) оказалось, что соотношение времени их клиренса существенно превышало соотношение размеров и составляло 1: 5: 38, т.е. снижение размера в 8 раз продлевало их циркуляцию в кровотоке почти в 40 раз (Drummond 1998). Дополнительная стабилизация поверхности липосом ПЭГом для увеличения времени циркуляции в кровотоке осложняет высвобождение лекарства и способствует проявлению аллергических реакций (Pérez-López M.E. et al., 2007).

Таким образом, одним из способов устранения перечисленных недостатков является переход от липосомальных частиц, размером 200-400 нм к наночастицам, размером менее 100 нм. Известно, что с одной стороны, частицы меньшего размера обладают большей вероятностью к экстравазации, т.е. выходу через дефекты кровеносных сосудов в опухолевые ткани и в участки воспаления (Drummond 1998). С другой стороны, уменьшение размера частиц с лекарством способствует большей вероятности их захвата клеткой через скэвенджер-рецепторы и попаданию препарата внутрь клетки (Mankertz 1997, Lanao 2007).

Недостатком большинства существующих липосомальных лекарств является форма выпуска - раствор, что усложняет хранение и транспортировку. Помимо этого липидный состав липосом достаточно сложный. В состав частицы, как правило, входят 3-4 ингредиента, что ограничивает количество встраиваемого лекарства и существенно затрудняет технологию их производства (Дранов А. Л., 1996; Краснопольский Ю. М., 1998).

В отличие от вышеотмеченного, разработанная нами технология позволяет получать новые препараты в форме фосфолипидных наночастиц, диаметром менее 30нм и в виде лиофильно высушенного порошка, стабильного при хранении и транспортировке. Как показали наши исследования, фосфолипидные наночастицы предельно малого размера (до 30 нм) способны служить переносчиками как для растворимых, так и для нерастворимых лекарственных соединений. Встраивание лекарственных субстанций известного спектра действия в наночастицы направлено на получение новых форм лекарственных препаратов с высокой эффективностью, биодоступностью и сниженными побочными действиями.

Увеличение общей площади поверхности с уменьшением размера наночастиц, создает оптимальные условия для их взаимодействия с клеткой. Например, по сравнению с липосомами диаметром 200-400 нм, для которых возможно одновременно лишь единичное число точек контактов с клеткой (средние размеры клетки 1-5 микрон), для фосфолипидных наночастиц диаметром 10-30 нм эта величина значительно выше, что существенно повышает вероятность их эндоцитоза. Кроме того, меньший размер частиц создает уникальную возможность их проникновения в ткани через межклеточные щелевые просветы, ширина которых в некоторых участках может составлять 30-50 нм. Благодаря этому появляется возможность доставки биологически активных веществ к недоступным для других лекарственных форм зонам воспаления/повреждения (например, непосредственно в опухолевую ткань) (D.Fenske et.al, 2008).

Попадая в кровь, лекарство в соответствии со своими физико-химическими свойствами и структурой взаимодействует с компонентами крови. При перераспределении лекарства, введенного в кровоток в составе наночастиц по компонентам крови (форменные элементы, белки, липопротеины) оказываются задействованы естественные системы транспорта. В 2002 г. FDA включила в качестве неотъемлемой части исследований применения любого нового лекарства, включающего гидрофобные компоненты, изучение распределения «лекарство – липопротеины» (Wasan 2008). Таким образом, перспективность разработок фосфолипидных транспортных наносистем весьма актуальна.

В работах, проведенных в ГУ НИИ БМХ РАМН, в том числе в рамках Государственного Контракта, разработана и масштабирована в условиях опытно-производственного участка технология, которая позволяет получать композиции лекарственных соединений разных по физико-химическим свойствам и спектру терапевтического действия. В институте в условиях опытно-промышленного производства были наработаны партии ряда лекарственных препаратов на основе фосфолипидной транспортной наносистемы. Отобранные по некоторым параметрам три эффективные лекарственные композиции предлагаются для реализации в данном проекте. Реализация проекта за счет качественного изменения подхода к разработке лекарств позволит в среднесрочной перспективе создать ряд конкурентоспособных российских фармпрепаратов, способных повысить долю высокотехнологичной продукции России на мировом рынке. Разработанный подход к получению лекарственных препаратов с улучшенными свойствами является универсальным и позволит в короткие сроки и с наименьшими затратами вывести на отечественный рынок высокоэффективные лекарственные препараты, «линейка» которых достаточна многочисленна и может быть представлена не только препаратами различных терапевтических классов, но и разными формами их введения (инъекции, пероральные формы, капли, мази, свечи и т.д.). Проработанность технологии позволит через короткий срок (предположительно 3-4 года) после начала финансирования выйти на полную производственную мощность и, несомненно, поможет насытить российский рынок высокоэффективными лекарственными препаратами инновационного класса отечественного производства, что несёт значительный экономический и социальный потенциал.